2020 Fiscal Year Annual Research Report
S-アシル化修飾ゾーンによるシナプス機能制御
Publicly Offered Research
| Project Area | Toward an integrative understanding of functional zones in organelles |
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| Project/Area Number |
20H04915
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | S-アシル化修飾 / タンパク質 / 脂質 / 酵素 / シナプス / PSD-95 / ABHD17 / ZDHHC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
S-アシル化修飾は、代表的な翻訳後脂質修飾で、タンパク質の輸送や機能を制御する。S-アシル化反応は可逆反応であり、S-アシル化と脱S-アシル化反応のバランスが外界刺激により制御されている。本研究では、高度に特殊化した神経細胞のシナプス膜領域（シナプス後肥厚部：PSD）をモデルとして、「S-アシル化修飾ゾーン」の役割に着目し、シナプス形成やシナプス機能の制御機構の解明を目指す。これまでの私共の研究から、シナプスの代表的なS-アシル化タンパク質PSD-95がシナプス後部膜に濃縮するには、S-アシル化修飾が必要であるが、十分ではないことが分かってきた。つまり、S-アシル化修飾は細胞膜へPSD-95を局在化させることはできるが、シナプス後部膜にPSD-95を集積させるには不十分である。2020年度は、PSD-95の結合タンパク質であるADAM22(膜タンパク質)の機能解析を進めていく過程で、PSD-95とADAM22の結合がPSD-95のシナプス後膜での集積に重要な役割を果たすことを見出した。具体的には、ADAM22のPSD-95結合領域を欠損させたノックインマウス(ADAM22ΔC5マウス)の海馬においては、PSD-95の集積が野生型マウス海馬に比べて、著しく減少していることを見出した。また、ADAM22ΔC5マウスの小脳バスケット細胞の軸索末端（pinceau）においては、PSD-95は完全に脱局在していることを見出した（Fukata et al, PNAS 2021）。一方、ADAM22ΔC5マウス脳におけるPSD-95のS-アシル化レベルは野生型マウス脳におけるS-アシル化レベルと大きな差は認められなかった。つまり、PSD-95がシナプス後部膜やpinceauに濃縮し機能するには、S-アシル化とADAM22との結合の両方が必要であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PSD-95がシナプス後部膜に濃縮するには、S-アシル化に加えて膜タンパク質ADAM22との結合が必要であることを見出し、論文発表した（Fukata et al, PNAS 2021）。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) S-アシル化修飾ゾーンの制御機構の解明に向けて、脱S-アシル化酵素ABHD17結合タンパク質の機能解析を進める。
(2) S-アシル化サイクルを受けない(脱S-アシル化耐性)PSD-95変異体についての解析を進める。
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[Journal Article] Encephalitis patient derived monoclonal GABAA receptor antibodies cause catatonia and epileptic seizures2021
Author(s)
Jakob Kreye, Sukhvir K. Wright, Adriana van Casteren, Marie-Luise Machule, S. Momsen Reincke, Marc Nikolaus, Laura Stoffler, Scott van Hoof, Elisa Sanchez-Sendin, Hans-Christian Kornau, Angela M. Kaindl, Max A. Wilson, Stuart Greenhill, 他5名, Christian Geis, Yuko Fukata, Masaki Fukata, Harald Pruss
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Journal Title
bioRxiv
Volume: －
Pages: －
DOI
Open Access / Int'l Joint Research
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