2020 Fiscal Year Annual Research Report
代謝調節を基盤とした生殖細胞の性スペクトラム制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Spectrum of the Sex: a continuity of phenotypes between female and male |
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| Project/Area Number |
20H04917
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
林 陽平 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00588056)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 生殖細胞 / セリン代謝 / エピゲノム / 性スペクトラム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、雌雄生殖細胞の代謝特性の調節が、性的に未分化な始原生殖細胞における性スペクトラムの確立、およびその後の雌雄生殖細胞分化に与える影響とその制御機構を明らかにすることを目的に研究を行った。その結果、主に以下の2点について成果を得た。
(i) 代謝調節による雌雄生殖細胞の分化制御機構および生理的意義の解明 :当該年度は、雌雄それぞれの始原生殖細胞で特徴的な代謝経路がオス精原幹細胞やメス卵母細胞の分化に寄与する仕組みの解明を目指し、メス卵母細胞分化へのピルビン酸代謝の寄与とその役割を論文にまとめた(Tanaka et al., BOR, 2021)。さらにオス生殖細胞におけるセリン代謝の作用機序・生理的意義を解析し、代謝調節を介した生殖細胞分化の制御機構の雌雄差を検証した。
(ii) 代謝調節による性的に未分化な始原生殖細胞の性分化制御の検証:(i)と並行して、性的に未分化な時期の始原生殖細胞を用いて、雌雄生殖細胞の代謝的特徴の確立と性スペクトラムの成立・制御機構の関連を検証する。胎齢10.5-11.5日の性的に未分化な始原生殖細胞、あるいは分化誘導した性的に未分化な始原生殖細胞様細胞(d4c7PGCLC)を用い、これまでに特定している雌雄始原生殖細胞の代謝的特徴を、培地組成の変化や代謝調整剤の添加により付与した場合に、雌雄生殖細胞マーカー遺伝子の発現変動や表現型変化が惹起されるかを検証した。その結果、d4c7PGCLCに特定の代謝化合物を添加して培養したところ、遺伝子プロファイルの雄化が確認でき、性スペクトラムへの影響が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
雌雄それぞれの生殖細胞において特徴的な代謝系の同定を完了したのみならず、その生殖細胞分化における役割を明らかにし、論文執筆まで完了した(Tanaka et al., BOR, 2021)。また、セリン代謝については、律速酵素であるPHGDHの生殖細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスの解析から、1週齢精巣における異常な生殖細胞の増殖を確認した。さらにセリン代謝阻害生殖細胞のエピゲノム解析・トランスクリプトーム解析から、代謝調節の撹乱が遺伝子発現に及ぼす影響を調べ、多能性遺伝子の発現が上昇することを示した。
また、より長期的な研究が必要と考えられた、始原生殖細胞の性分化において役割を果たす代謝物を特定したことから、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策について、以下の2点を計画している。
(i) 代謝調節による雌雄生殖細胞の分化制御機構および生理的意義の解明 :オス生殖細胞におけるセリン代謝の作用機序・生理的意義を解析を更に発展させる。オス生殖細胞ではセリン代謝だけでなく、その下流にある葉酸サイクル、メチオニンサイクルといった一連の代謝経路の亢進が見られるため、それらの代謝経路全体にわたって、雄生殖細胞での活性化の時期、細胞種、阻害した際の効果を包括的に検証し、雄生殖細胞分化や生殖機能における当該代謝経路の役割と意義を解明する。
(ii) 代謝調節による性的に未分化な始原生殖細胞の性分化制御の検証:性的に未分化な始原生殖細胞の雌雄性分化に関わる代謝化合物、代謝阻害剤をスクリーニングにより網羅的に同定し、その遺伝子発現やエピゲノムプロファイルへの寄与の解明を通して、代謝調節が性スペクトラムの制御に関与する仕組みを明らかにする。
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Research Products
(5 results)
