2021 Fiscal Year Annual Research Report
NASHの発症・進展における炎症細胞社会の時空間的変化の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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| Project/Area Number |
20H04949
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小川 佳宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291424)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / hCLS / 炎症細胞 / マクロファージ / 閉経 / 急性肝障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
通常食あるいは高カロリー食を負荷した野生型マウスとMC4RKOマウスの肝臓より非実質細胞を採取し、一細胞遺伝子発現解析を施行した。NASHモデルである高脂肪食負荷MC4R-KOマウス（KO/WD）ではNAFLモデルあるいは対照群と比較して、SPP1を高発現する新規常在性マクロファージ細胞集団が著しく増加していた。SPP1陽性マクロファージは肝実質内とhCLS周囲の一部に存在し、活性化伊東細胞と近接していた。NAFLD症例の肝生検組織において、SPP1遺伝子発現は肝内炎症や線維化進展と相関が認められた。KO/WDマウスに蛍光標識した抗体を経静脈的に投与し、肝臓を未固定・未凍結のまま薄切してhCLSを同定した。hCLS周辺領域をマイクロダイセクション法により分離し、十分量の伊東細胞、類洞内皮細胞、マクロファージを中心とした炎症細胞により構成されることが確認された。
卵巣摘除後（閉経後に相当）の雌性MC4RKOマウスに高脂肪食を負荷し、閉経後NASHモデルマウスを作製した。このマウスではマクロファージを含む炎症細胞浸潤とhCLSの形成、線維化進展が著しく認められた。常在性マクロファージではCCL8の発現亢進、炎症細胞画分中では浸潤性マクロファージの増加が認められた。エストロゲン投与やCCL8受容体阻害剤投与によりNASHの組織学的所見の改善と浸潤性マクロファージの減少が認められた。一細胞遺伝子発現解析により、常在性マクロファージに由来するCCL8が浸潤性マクロファージに作用して肝内遊走をもたらすことが示唆された。
急性肝障害モデルマウスにおける一細胞遺伝子発現解析の結果、自然リンパ球に由来するIFNγと常在性マクロファージに由来するTNFαが類洞内非実質細胞に作用し、類洞内過凝固を伴う肝障害を発症することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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