2020 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-regional analysis and the simulation of evolution elucidate the intra-tumor diversity of colorectal cancer.
Publicly Offered Research
Project Area | Integrated analysis and regulation of cellular diversity |
Project/Area Number |
20H05039
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 大腸癌 / 進化 / 腫瘍免疫応答 / 免疫逃避 / HLA |
Outline of Annual Research Achievements |
がんの腫瘍内ダイバーシティ(多様性)はがん難治性の一因であり、それを生み出すがんの進化のダイナミクスを理解することは臨床的にも重要である。われわれは大腸発癌から進行癌への過程で多様性を創出する機構を明らかにするために、Microsatellite stable (MSS)大腸癌の早期癌と進行癌を、1つの腫瘍から複数箇所サンプリングするMultiregional analysis (MRA)の手法を用いて包括的なゲノム解析研究を行った。その結果、早期癌ではダーウインの自然選択を経て進化しているのに対し、進行癌ではアームレベルのコピー数増幅を契機に中立な進化へと様式が推移していることを明らかにした。一つの腫瘍内でクローンが置かれた状況に応じて、進化様式を推移させて強靱さを確保しようとする“進化シフト”を初めて明らかにした (Uchi R., et al. PLoS Genet. 2016; Saito T., Nat Commun.2018)。またMSS大腸がんは早期大腸癌と進行大腸がんにおいて異なる進化様式から発生する腫瘍内多様性が存在することをシミュレーションで明らかにした。今年度はMSS大腸がんのconsensus molecular subtype (CMS)の4つのサブタイプのうちMSI-H大腸がんについてゲノム進化を解析し、多領域データに加え腫瘍免疫微小環境データも取得する。MSI-H腫瘍ではがん進化の過程において、ゲノム変異がどれくらいの頻度でどの段階で獲得するかは明らかにされていない。今年度われわれはMSI-H大腸癌の網羅的なゲノム進化系統樹・発現解析を行い、MSI-H大腸癌における抗原提示に関わる遺伝子変異の頻度、およびICI治療抵抗性の原因、進化モデルを創出する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの進化に関して、とりまとめをレビューとして執筆し関連の雑誌に採択された(Niida A. et al. J Human Genet in press)。さらに、今回明らかにしつつあるMSI-Hに関してはすべての実験を終えて現在、鋭意in silico解析を進めている。その結果(獲得)免疫応答がどのタイミングにあるのか?明らかにできつつありtop journalに投稿予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
本研究では、同様の進化解析のアプローチで、MSI-H大腸癌の進化に関わる免疫の選択圧の影響を明らかにし、ICIの治療抵抗性の原因を探求する。我々はThe Cancer Genome Atlas(TCGA)のデータと公開されたデータ(Sato K., et al. Clin Cancer Res. 2018; Vincent J., et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018)を収集し、MSI-H大腸癌246例とMSS大腸癌371例を網羅的にゲノム解析・発現解析を行った。さらに、MSI-H大腸癌6腫瘍、MSS大腸癌6腫瘍を、MRAの手法を用いて前向きにサンプリングし、遺伝子の変異と発現の腫瘍内不均一性の検討および進化解析を行う。さらに、同サンプルの抽出したRNAをT cell receptor sequence(TCR-seq)によるT細胞受容体の多様性を解析し、宿主側のT細胞と大腸癌の腫瘍免疫応答について検討する。MSI-H腫瘍が抗原提示に関わる遺伝子変異を獲得するタイミングと、それに対応した免疫の選択圧の変化およびT細胞受容体の多様性の広がりを、数理モデルを構築して明らかにする。
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[Journal Article] Cytolytic activity score as a biomarker for antitumor immunity and clinical outcome in patients with gastric cancer.2021
Author(s)
Hu Q, Nonaka K, Wakiyama H, Miyashita Y, Fujimoto Y, Jogo T, Hokonohara K, Nakanishi R, Hisamatsu Y, Ando K, Kimura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K, Oda Y, Mori M.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 10(9)
Pages: 3129-3138
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The novel driver gene ASAP2 is a potential druggable target in pancreatic cancer.2021
Author(s)
Fujii A, Masuda T, Iwata M, Tobo T, Wakiyama H, Koike K, Kosai K, Nakano T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Sato K, Kouyama Y, Shimizu D, Matsumoto Y, Utsunomiya T, Ohtsuka T, Yamanishi Y, Nakamura M, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112(4)
Pages: 1655-1668.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma.2020
Author(s)
Omori H, Nishio M, Masuda M, Miyachi Y, Ueda F, Nakano T, Sato K, Mimori K, Taguchi K, Hikasa H, Nishina H, Tashiro H, Kiyono T, Mak TW, Nakao K, Nakagawa T, Maehama T, Suzuki A.
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Journal Title
Sci Adv.
Volume: 6(12)
Pages: eaay3324
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prognostic Significance of PD-1, PD-L1 and CD8 Gene Expression Levels in Gastric Cancer.2020
Author(s)
Ito S, Masuda T, Noda M, Hu Q, Shimizu D, Kuroda Y, Eguchi H, Tobo T, Utsunomiya T, Mimori K.
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Journal Title
Oncology.
Volume: 98(7)
Pages: 501-511.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic landscape of external auditory canal squamous cell carcinoma.2020
Author(s)
Sato K, Komune N, Hongo T, Koike K, Niida A, Uchi R, Noda T, Kogo R, Matsumoto N, Yamamoto H, Masuda M, Oda Y, Mimori K, Nakagawa T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111(8)
Pages: 3010-3019
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] SF3B4 Plays an Oncogenic Role in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2020
Author(s)
Kidogami S, Iguchi T, Sato K, Yoshikawa Y, Hu Q, Nambara S, Komatsu H, Ueda M, Kuroda Y, Masuda T, Mori M, Doki Y, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 40(5)
Pages: 2941-2946
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] KIF15 Expression in Tumor-associated Monocytes Is a Prognostic Biomarker in Hepatocellular Carcinoma.2020
Author(s)
Kitagawa A, Masuda T, Takahashi J, Tobo T, Noda M, Kuroda Y, Hu Q, Kouyama Y, Kobayashi Y, Kuramitsu S, Sato K, Fujii A, Yoshikawa Y, Wakiyama H, Shimizu D, Tsuruda Y, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Genomics Proteomics.
Volume: 17(2)
Pages: 141-149.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice.2020
Author(s)
Nishio M, To Y, Maehama T, Aono Y, Otani J, Hikasa H, Kitagawa A, Mimori K, Sasaki T, Nishina H, Toyokuni S, Lydon JP, Nakao K, Wah Mak T, Kiyono T, Katabuchi H, Tashiro H, Suzuki A.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111(10)
Pages: 3576-3587
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Potential association of LOXL1 with peritoneal dissemination in gastric cancer possibly via promotion of EMT.2020
Author(s)
Hu Q, Masuda T, Kuramitsu S, Tobo T, Sato K, Kidogami S, Nambara S, Ueda M, Tsuruda Y, Kuroda Y, Ito S, Oki E, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 15(10)
Pages: e0241140
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] GTF2IRD1 on chromosome 7 is a novel oncogene regulating the tumor-suppressor gene TGFβR2 in colorectal cancer.2020
Author(s)
Nambara S, Masuda T, Kobayashi Y, Sato K, Tobo T, Koike K, Noda M, Ogawa Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111(2)
Pages: 343-355
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reduction of T-Box15 gene expression in tumor tissue is a prognostic biomarker for patients with hepatocellular carcinoma.2020
Author(s)
Morine Y, Utsunomiya T, Saito Y, Yamada S, Imura S, Ikemoto T, Kitagawa A, Kobayashi Y, Takao S, Kosai K, Mimori K, Tanaka Y, Shimada M.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 11(52)
Pages: 4803-4812
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] これからの散発性大腸がんに対するICB免疫療法の適応に関する提案2020
Author(s)
斉藤秀幸,増田隆明,倉光正太郎,八代正和,高尾誠一朗,小齊啓祐,小林雄太,本村有史,小池健輔,高橋純一,大津甫,武石一樹,米村祐輔,佐伯浩司,三森功士
Organizer
第79回日本癌学会学術総会
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