Multi-regional analysis and the simulation of evolution elucidate the intra-tumor diversity of colorectal cancer.

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrated analysis and regulation of cellular diversity
• Project/Area Number: 20H05039
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大腸癌 / ゲノム進化 / 腫瘍免疫応答 / 免疫逃避 / APM

Outline of Annual Research Achievements

がんの腫瘍内ダイバーシティ（多様性）はがん難治性の一因であり、それを生み出すがんの進化のダイナミクスを理解することは臨床的にも重要である。われわれはMSS大腸がんを対象に多領域シーケンス解析を行い、早期大腸癌と進行大腸がんにおいて異なる進化様式から発生する腫瘍内多様性が存在することをシミュレーションで明らかにした。本研究でわれわれはMSS大腸がんの4サブタイプのうち特にMSI-H大腸がんについてゲノム進化を解析し、多領域データに加え腫瘍免疫微小環境を解析した。
MSI-H大腸がん症例における腫瘍内不均一性についてMSI-H CRCのゲノム解析とマルチサンプリングによるがん進化の数理モデリングを組み合わせた研究を行った。まず、246例のMSI-H 大腸がんの公開全エクソームシーケンス（WES）データを解析し、ゲノム変化がHLAクラスI遺伝子やB2Mなどの抗原提示機構（APM）に極めて濃縮されていることを明らかにした。さらに、6つのMSI-H 大腸がんの多領域WESにより、腫瘍内不均一性（ITH）を明らかにし、APM変異の多くがサブクローン変異として獲得されていることを明らかにした。また、サブクローナルな変異アレル頻度はMSS腫瘍に比べてMSI-H腫瘍で高い傾向にあり、サブクローナル変異は陽性選択を受けていることが示唆された。本件に関しては現在さらなる解析を行っている。また、MSI-Hにおける抗原提示機構の破綻を伴う進化とがん微小環境との関係性については現在鋭意解析を続けているところである。最後に、多領域解析データをもとにしたシミュレーションによりサブクローンの免疫逃避機構を伴うMSI-H 大腸がんの進化過程を明らかにした。すなわちMSI-H 大腸がんはサブクローナルな免疫逃避機構を頻繁に獲得し、それがダーウィン選択によって広範なITHの形成に寄与していることを示した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Nano-scale physical properties characteristic to metastatic intestinal cancer cells identified by high-speed scanning ion conductance microscope. (2022)
  • Author(s): Wang D, Sun L, Okuda S, Yamamoto D, Nakayama M, Oshima H, Saito H, Kouyama Y, Mimori K, Ando T, Watanabe S, Oshima M.
  • Journal Title: Biomaterials. Volume: 280 Pages: 121256
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • Author(s): Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 100(2) Pages: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • Author(s): Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 113(1) Pages: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • Author(s): Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. Volume: Epub Pages: Epub
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA. (2021)
  • Author(s): Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
  • Journal Title: Dig Dis Sci. Volume: Epub Pages: Epub
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07266-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • Author(s): Hirata H, ... Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 81(19) Pages: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0653.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Postoperative elevation in the plasma CCL2 level is a predictive biomarker of colorectal cancer recurrence. (2021)
  • Author(s): Fukunaga M, Mimori K, Masuda T, Hu Q, Yamada K, Mori M.
  • Journal Title: Surg Today. Volume: 51(10) Pages: 1671-1681
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02273-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxysterol binding protein-like 3 (OSBPL3) is a novel driver gene that promotes tumor growth in part through R-Ras/Akt signaling in gastric cancer. (2021)
  • Author(s): Hu Q, Masuda T, Koike K, Sato K, Tobo T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Fujii A, Noda M, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Ito S, Oki E, Mimori K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 19178
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98485-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-cell DNA and RNA sequencing reveals the dynamics of intra-tumor heterogeneity in a colorectal cancer model. (2021)
  • Author(s): Ono H, Arai Y, Furukawa E, Narushima D, Matsuura T, Nakamura H, Shiokawa D, Nagai M, Imai T, Mimori K, Okamoto K, Hippo Y, Shibata T, Kato M.
  • Journal Title: BMC Biol Volume: 19(1) Pages: 207
  • DOI: 10.1186/s12915-021-01147-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiology- and gene-based risk stratification in small renal cell carcinoma: A preliminary study. (2021)
  • Author(s): Takao S, Ushijima Y, Motomura Y, Sakamoto K, Hirakawa M, Nishie A, Mimori K, Yamashita Y, Tsutsumi T, Ishigami K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 16(9) Pages: e0256471.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0256471.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Appropriate use of cancer comprehensive genome profiling assay using circulating tumor DNA. (2021)
  • Author(s): Sunami K, Bando H, Yatabe Y, Naito Y, Takahashi H, Tsuchihara K, Toyooka S, Mimori K, Kohsaka S, Uetake H, Kinoshita I, Komine K, Takeda M, Hayashida T, Tamura K, Nishio K, Yamamoto N; Working Group of a Joint Task Force of Three Academic Societies for the Promotion of Cancer Genomic Medicine.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112(9) Pages: 3911-3917
  • DOI: 10.1111/cas.15022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modeling colorectal cancer evolution. (2021)
  • Author(s): Niida A, Mimori K, Shibata T, Miyano S.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 66(9) Pages: 869-878
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00930-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitotic checkpoint regulator RAE1 promotes tumor growth in colorectal cancer. (2021)
  • Author(s): Kobayashi Y, Masuda T, Fujii A, Shimizu D, Sato K, Kitagawa A, Tobo T, Ozato Y, Saito H, Kuramitsu S, Noda M, Otsu H, Mizushima T, Doki Y, Eguchi H, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112(8) Pages: 3173-3189
  • DOI: 10.1111/cas.14969.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-associated Fibroblast-derived Spondin-2 Promotes Motility of Gastric Cancer Cells. (2021)
  • Author(s): Kuramitsu S, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Yashiro M, Fujii A, Kitagawa A, Abe T, Otsu H, Ito S, Oki E, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 18(4) Pages: 521-529
  • DOI: 10.21873/cgp.20277.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytolytic activity score as a biomarker for antitumor immunity and clinical outcome in patients with gastric cancer. (2021)
  • Author(s): Hu Q, Nonaka K, Wakiyama H, Miyashita Y, Fujimoto Y, Jogo T, Hokonohara K, Nakanishi R, Hisamatsu Y, Ando K, Kimura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K, Oda Y, Mori M.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 10(9) Pages: 3129-3138
  • DOI: 10.1002/cam4.3828.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The novel driver gene ASAP2 is a potential druggable target in pancreatic cancer. (2021)
  • Author(s): Fujii A, Masuda T, Iwata M, Tobo T, Wakiyama H, Koike K, Kosai K, Nakano T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Sato K, Kouyama Y, Shimizu D, Matsumoto Y, Utsunomiya T, Ohtsuka T, Yamanishi Y, Nakamura M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112(4) Pages: 1655-1668.
  • DOI: 10.1111/cas.14858.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規がん遺伝子候補SLC12A9の大腸癌における意義の解明 (2021)
  • Author(s): 中野貴文、増田隆明、阿部 正、斉藤秀幸、 大里祐樹、安東由貴、小斉啓祐、高橋純一、 小林雄太、大津 甫、武石一樹、米村祐輔、 池上 徹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌の予後不良マーカーであるスプライシング関連遺伝子PRKR interacting protein 1 (PRKRIP1) 発現の臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1は食道癌の新規予後規定バイオマーカーである (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小齊啓祐、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯 浩司、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] NBDCヒトデータベースを利用したリンチ症候群大腸がん患者に特徴的な遺伝子変異の探索 (2021)
  • Author(s): 米村祐輔、長山 聡、鶴田祐介、小林雄太、大津 甫、武石一樹、増田隆明、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 高発現は肝細胞癌 （HCC）において予後不良マーカーである (2021)
  • Author(s): 高橋純一、 増田隆明、北川彰洋、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、倉光正太郎、藤井昌志、野田美和、鶴田祐介、松本佳大、大津 甫、黒田陽介、内田博喜、武石一樹、米村祐輔、森 正樹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌においてエンハンサーによる発現制御機構の破綻により予後増悪に寄与する遺伝子の探索 (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌における予後不良マーカーPRKR interacting protein１の発現と臨床的意義の関連 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹、増田隆明、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子５MP1のリポジショニング薬の同定と機能解析 (2021)
  • Author(s): 増田隆明、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1は食道腺癌において有用な予後予測マーカーである (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 新規ドライバー遺伝子5MP1は癌遺伝子c-Mycの翻訳開始始点を制御することで大腸癌の進展に寄与する (2021)
  • Author(s): 増田隆明、佐藤晋彰、小池健輔、浅野桂、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] ゲノム解析による化学放射線治療時の食道扁平上皮癌の進展機構の解明 (2021)
  • Author(s): 新井田厚司、平田秀成、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌において膜貫通糖タンパクGPA33の低発現は予後不良予測因子である (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、大楽勝司、橋本雅弘、中野祐輔、平木嘉樹、望月健一、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小池健輔、高橋純一、本村有史、戸島剛男、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌において染色体7q上のスプライシング複合体構成遺伝子（PRKRIP1）は予後予測因子である可能性がある。 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • Author(s): 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • Author(s): 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会