2021 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト型モデルマウスを用いた自閉症の神経回路の同定と治療への応用
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain information dynamics underlying multi-area interconnectivity and parallel processing |
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| Project/Area Number |
20H05057
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 自閉症 / 神経回路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因遺伝子として同定された。われわれはヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。しかしながら、自閉症の行動異常の原因となる責任細胞種は明らかになっていない。Chd8ヘテロ欠損マウスの遺伝子発現解析では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が最も顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。そこで、オリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスを作製して行動解析を行ったところ、このマウスは自閉症様の行動異常を示すことが判明した。さらに拡散テンソル画像(DTI)や安静時機能的磁気共鳴画像(rsfMRI)から、このマウスの脳内の白質の構造異常や機能的結合(functional connectivity)の変化が明らかになった。次にわれわれは、CHD8遺伝子の途中にCre依存的に離脱可能なストップ配列を挿入したCHD8変異マウスを作製した。このマウスは通常はストップ配列があるためにCHD8がヘテロ欠損した状態になっており、Cre依存的にストップ配列を除去することでCHD8の発現が回復することを確認した。われわれはこのマウスを用いてオリゴデンドロサイト特異的にCHD8の発現を回復させたマウスを作製して行動解析を行ったところ、全身CHD8変異マウスで観察された行動異常の一部が改善されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症の発症に関与していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(8 results)
