2020 Fiscal Year Annual Research Report
オルタナティブ・オートファジーの生理機能解析と通常型との機能分担についての解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
20H05314
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
荒川 聡子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90415159)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | オートファジー / オルタナティブ オートファジー / Wipi3 / 鉄 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーは細胞内の自己構成成分を分解するシステムである。申請者はこれまでオートファジーに必須と考えられてきたAtg5 やAtg7 に依存しない、新規のマクロオートファジーを発見し、オルタナティブ・マクロオートファジー（以下、新規オートファジー）と命名した(nature 2009)。従来のAtg5 依存的オートファジーと、新規のオートファジーは、膜の由来が異なっているほか、分解する基質も異なっており、生体での役割が異なる。しかしながら、Atg5 依存的オートファジーと、どのように生体内において使い分けられているかは未だ不明であった。そこで本研究では、[1]新規オートファジー実行機構の全容解明、[2]新規オートファジーの生理機能の解明、[3]Atg5 依存的オートファジーと新規オートファジーの使い分けの実態解明を行い、生体におけるマクロオートファジーの全貌を明らかにすること、を目的に研究を推進した。
今回、オルタナティブ・オートファジーの実行分子として、新たにWipi3の同定に成功した。そして細胞生物学的解析から(1) DNA障害や分泌阻害により、細胞質中に散在していたWipi3は脱リン酸化されてゴルジ体に局在化すること、(2)ゴルジ体に局在した Wipi3によりゴルジ体膜が湾曲化し隔離膜となること、を見出した。さらに、Wipi3神経特異的欠損マウスの解析から、(3) この機構が神経細胞の恒常性維持に関わっていること、(4) Atg7 欠損マウスと異なる分解基質を持ち、それぞれの欠損マウスの表現型が異なること、(5) Wipi3 が小脳のプルキンエ細胞における鉄の蓄積を防いでいること、を見出した。以上の結果より、新規オートファジーが神経細胞において従来型のオートファジーとは機能分担していることを論文発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オルタナティブオートファジーの実行分子であるWipi3の同定に成功し、通常型のオートファジーとの役割分担の一端を解明し、論文を Nature communに発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回新たに同定したWipi3以外の分子を同定し、[1]新規オートファジー実行機構の全容解明、[2]新規オートファジーの生理機能の解明、[3]Atg5 依存的オートファジーと新規オートファジーの使い分けの実態解明を推進する。
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Research Products
(12 results)
