2020 Fiscal Year Annual Research Report
リソソームの空間配置はオートファジーを制御し得るか？
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
20H05340
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20594922)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | リソソーム / トラフィッキング / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質分解系の一つであるオートファジーは、生体の恒常性維持に必須な細胞応答であり、その異常は神経変性疾患やがんなどさまざまな疾患と関わっている。リソソーム酵素がオートファジーによる分解に重要であることは自明であるが、近年マクロオートファジー(MA)においては、リソソーム細胞内分布もその活性を制御しているとの報告がなされている。リソソーム分布制御の重要な分子は徐々に明らかになりつつあるが、これらのシグナルの上流因子やクロストーク、それらを制御する化合物等は報告されておらず、リソソームの細胞内分布がMAだけでなく、シャペロン介在性オートファジー(CMA)、ミクロオートファジー(mA)の活性に関わるか否かも不明である。そこで、本研究ではリソソーム分布を変化させる化合物の取得を行い、その作用機序を解析し分子機構を同定すること、リソソーム分布がマルチモードオートファジーの制御に関与するか解明することを目的とする。令和2年度はリソソーム分布を制御する化合物を用いた質量分析を用いた解析によりJIP4リン酸化がリソソーム分布制御に必要であることを見出した。その結合タンパク質をSWATH-MSにて網羅的に探索しタンパク質Xを見出した。さらにJIP4ノックアウト細胞を用いた解析により、リソソーム分布変化はマクロオートファジーによるタンパク質分解に関わることを見出した。今後はリソソーム分布がシャペロン介在性オートファジーに影響するか否か、その分解基質であるalpha synucleinの野生型およびシャペロン介在性オートファジー耐性変異体を用いて検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マクロオートファジーに対するリソソーム分布の重要性は評価できたが、その他のオートファジーに関する検討は次年度の課題である。一方、SWATH-MSを用いた解析でリソソーム分布に関わる新規分子の同定に成功した。以上の進捗を総合的に考えおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
リソソーム分布変化を制御する化合物をさらに同定し、リソソーム分布と様々なオートファジーとの関連を明らかにする予定である。
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[Journal Article] Symbiotic polyamine metabolism regulates epithelial proliferation and macrophage differentiation in the colon.2021
Author(s)
Nakamura A., Kurihara S., Takahashi D., Ohashi W., Nakamura Y., Kimura S., Onuki M., Kume A., Sasazawa Y., Furusawa Y., Obata Y., Fukuda S., Saiki S., Matsumoto M. & Hase K.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 12
Pages: 2105
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A chemical genomics-aggrephagy integrated method studying functional analysis of autophagy inducers.2020
Author(s)
1.Kataura T., Tashiro E., Nishikawa S., Shibahara K., Muraoka Y., Miura M., Sakai S., Katoh N., Totsuka M., Onodera M., Shin-Ya K., Miyamoto K., Sasazawa Y., Hattori N., Saiki S., Imoto M.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 7
Pages: 1-17
DOI
Peer Reviewed
