2021 Fiscal Year Annual Research Report

エストロゲンとマンガン動態との関連に着目したマンガン神経毒性性差発現機構の解明

Publicly Offered Research

Project Area	Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
Project/Area Number	20H05510
Research Institution	Hiroshima University
Principal Investigator	石原康宏広島大学, 統合生命科学研究科(総), 准教授 (80435073)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2022-03-31
Keywords	マンガン / 神経毒性 / エストロゲン
Outline of Annual Research Achievements	マンガンは脳内でも線条体によく蓄積することが知られており、マンガンによるパーキンソン病様症状と関連すると考えられている。そこで、雄性および雌性ICRマウスの線条体を摘出し、LC-MSによりエストラジオールを定量した。とても興味深いことに、線条体エストラジオール量はオスにおいてメスの3倍程度多かった。精巣を除去したオスにおいて、線条体エストラジオール量は1/20以下まで低下したことから、線条体エストラジオールの由来はテストステロンであると考えられ、脳内でテストステロンがエストラジオールに変換されていることが示唆された。ICRマウスに塩化マンガンを10週間飲水投与した。線条体におけるマンガン濃度をICP-MSにより測定したところ、vehicle群と比較してオス、メス共に線条体マンガン濃度が増加しており、マンガンの線条体への蓄積が観察された。オスとメスのマンガン蓄積量を比較すると、オスの線条体マンガン蓄積量はメスと比較して有意に高かった。マンガン摂取による行動への影響を調べるため、シリンダー試験およびロータロッド試験を行った。マンガン投与2週間後において、シリンダー試験によりオスでのみ多動性が観察された。また、投与10週間後においてロータロッド試験を行ったところ、ロッド上の滞在時間がオスにおいて有意に低下した。以上の結果より、線条体マンガン量と線条体エストラジオール量、さらに協調運動障害は正の相関を示すことが明らかとなった。 12種類のマンガン輸送体の発現変化を調べたところ、L型カルシウムチャネルとして知られているCaV1.2の発現がメスで優位に低く、またオスにおいてもCYP19A阻害薬のレトロゾール投与により大きく減少することが明らかとなった。従って、線条体において、エストロゲンがCaV1.2を正に調節することが示唆された。
Research Progress Status	令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和3年度が最終年度であるため、記入しない。