2010 Fiscal Year Annual Research Report
免疫系の攪乱によるC型肝炎ウイルスの持続感染化及び発症機序の解析とその制御
Publicly Offered Research
| Project Area | Matrix of Infection Phenomena |
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| Project/Area Number |
21022054
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
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Principal Investigator |
小原 道法 (財)東京都医学総合研究所, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10250218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 文彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (40399473)
平田 雄一 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (50439452)
徳永 優子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80555011)
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / 持続感染 / 免疫応答 / 慢性炎症 / 間発がん |
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| Research Abstract |
【目的】C型肝炎は国内で約200万人に及ぶ感染者が存在し、安全で効果的な治療法の開発が急務となっている。我々はHCV遺伝子組換えワクチニアウイルス(HCV-RVV)株を樹立し、HCV持続感染モデルマウスを用いて治療ワクチンとしての有用性を検討した。
【方法】Cre/loxPシステムでHCV遺伝子を導入したTg(Cre/loxP/HCV-Tg)マウスと、IFN誘導性のCreを発現するTgマウスを交配させ、任意の時期にHCV遺伝子をスイッチング発現するTgマウス(Cre/loxP/HCV-MxCreTg)を作製した。HCV-RVVはHCVの構造蛋白質を主に発現するCN2、非構造蛋白質を発現するN25、全蛋白質を発現するCN5を用いた。これらHCV-RVVの治療効果を評価するために、HCV蛋白を持続的に発現した状態のTgマウスに単回皮内接種し、接種後1週および4週のマウスにおいて解析を行った。
【成績】HCV-RVV接種後1週のTgマウス肝臓では各接種群でHCV蛋白の減少が認められなかったが、4週ではN25接種群が減少していた。またN25接種群では接種後1週で肝臓の索状構造や肝細胞のsteatosisなど、HCV特有の形態学的な異常の正常化が認められた。N25接種群においてTgマウスのCD4またはCD8を欠損させるとHCV蛋白減少効果はみられなかったが、HCV特有の形態学的な異常の改善が認められた。
【結論】我々が樹立したTgマウスは慢性肝炎を発症させることができるHCV持続感染モデルは、HCVの持続感染化と宿主の免疫応答の関係を解析することを可能にした。さらに、HCV-RVV(N25)接種によりマウス肝臓におけるHCV蛋白の減少及び慢性肝炎症状の正常化が認められた。HCVの肝細胞からの除去にはCD4,CD8 T細胞が関与しているが、HCVによる肝細胞の形態学的異常はHCV蛋白の発現に依存するのではなく他のメカニズムが関与していることが示唆された。
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