2010 Fiscal Year Annual Research Report
膜マイクロドメイン局在化とγセクレターゼ活性制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Proteolysis in the Regulation of Biological Processes |
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21025004
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
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| Keywords | 酵素 / バイオテクノロジー / 脳神経疾患 / 薬学 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病発症に関わるAβ産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型タンパクを基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。γセクレターゼはプレセニリン・ニカストリン・Aph-1・Pen-2を基本構成因子とする高分子量膜タンパク複合体であることが明らかとなっているが、その他に様々な「機能修飾サブユニット」との結合が推定されている。最近になり、細胞内局在の違いによって基質特異性や切断活性の異なるγセクレターゼ活性が見られることが報告された。これまでに細胞内局在を見分ける抗γセクレターゼ特異抗体による複合体の精製と膜タンパクショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、特に活性型γセクレターゼ複合体を認識する抗体により、細胞表面膜上にマイクロドメインを形成していることが知られているテトラスパニンファミリー分子を同定し、γセクレターゼ及び基質のエンドサイトーシスの制御を通じてAβ産生に影響を与えていることを見出した。また小胞体からゴルジ体への小胞輸送に関わる分子Surf4が基質の特異的輸送制御を行うことでγセクレターゼによる切断に影響を与えていることを見出した。活性中心サブユニットであるプレセニリンの第二・六膜貫通領域に基質認識に関わるドメインがあることを見出した。
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Research Products
(9 results)
