2型糖尿病の原因因子としての膵β細胞オートファジー機能不全

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025031
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 綿田 裕孝 Juntendo University, 医学部, 准教授 (60343480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤谷 与士夫 , 大学院・医学研究科, 准教授 (30433783)
• Keywords: 膵β細胞 / 糖尿病 / インスリン / オートファジー

Research Abstract

我々は、以前、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスを作製し、そのphenotypeを解析した。その結果、膵β細胞におけるオートファジー機構の破綻が1)ブドウ糖応答性インスリン分泌機構の異常および、2)インスリン抵抗性を代償するための膵β細胞容積増加機構の破綻を誘導し、2型糖尿病における膵β細胞異常に酷似したphenotypeを示すことを見出した(Ebato C. et al Cell Metabolsim 2008)。本年度は、さらに、糖尿病とオートファジーとの関連を明確にする目的で実験を行っている。現在までの検討結果は以下のとおりである。
1)膵β細胞における遊離脂肪酸応答性オートファジー機構の解明。
現在、長寿命蛋白の半減期のデータやLC3蛋白の挙動から鑑みると遊離脂肪酸はオートファジーを促進していることを示唆するデータが得られつつある。さらに、各種阻害剤を用いた検討では、遊離脂肪酸応答性のオートファジー促進現象には、JNKの活性化が関与している可能性がある。一方で、遊離脂肪酸負荷によりp62の蓄積も同時に認められ、遊離脂肪酸がオートファジーを抑制している可能性も考えられる。
2)膵β細胞におけるp62蛋白蓄積の病態生理学的意義
膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスにおいては、p62の蓄積が認められた。この病態生理学的意義を検討する目的で、膵β細胞特異的ATG7とp62のダブルノックアウトマウスを作成している。現在、マウスの掛けあわせを順調に行っている。