2009 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジーアクセサリー分子群の遺伝学的機能解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Proteolysis in the Regulation of Biological Processes |
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| Project/Area Number |
21025041
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
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Principal Investigator |
小松 雅明 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
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| Keywords | オートファジー / p62 / Nbr1 / Alfy / ユビキチン |
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| Research Abstract |
研究目的
これまでオートファジーは、自己分解によるアミノ酸供給が主な役割であり、実際、栄養飢餓などで激しく誘導されることが知られていたが、マウス遺伝学を駆使した我々の動物オートファジーの発生工学的研究から、恒常的に起こっているオートファジーの積極的な特異的タンパク質の処理機構が生体の恒常性維持・管理に重要であり、その破綻が様々なヒト疾病の発症原因となることが判明した。一方、オートファジーの減弱による病態発症機構は不明であっ1たが、ごく最近申請者らは、そのプロセスにおいて中心的な役割を担っている分子群としてp62、Alfy、Nbr1の同定に成功した。この分子群は高等動物にのみ存在し、オートファゴソーム局在タンパク質LC3との相互作用を介してオートファジーによりその存在量が規定される。興味深いことに、これらの分子はユビキチン結合能を持ち、神経変性疾患、肝臓病、癌で確認されるユビキチン陽性封入体の構成成分でもある。本研究ではp62、Alfy、Nbr1(オートファジーアクセサリー分子群と命名)の構造・分子から個体レベルの研究を包括的に推進し、これら分子のモニター系の確立およびその代謝制御機構の解明により、難治疾患の発症予防・治療方法の確立を目指す。
研究結果
現在までに、Nbr1条件付きノックアウト、p62条件付きノックアウト、GFP融合p62モニタリング、p62変異体ノックインマウスが完了し、Alfy条件付きノックアウトおよびGFP融合Nbr1ノックインマウスはキメラマウスを獲得した段階である。作製済みのマウスを順次解析するとともに、オートファジー不能マウスとの交配も行なう予定である。
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[Journal Article] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation.2010
Author(s)
Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
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Journal Title
Nature Cell Biology 12
Pages: 213-223
Peer Reviewed
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[Journal Article] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.2010
Author(s)
Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
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Journal Title
J Cell Biol 189
Pages: 211-221
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system.2010
Author(s)
Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
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Journal Title
J Biol Chem 285
Pages: 5417-5427
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo.2010
Author(s)
Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon, AK.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA 107
Pages: 832-837
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7 (atg7) in mice reveals a role in adipogenesis.2009
Author(s)
Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA 106
Pages: 19860-19865
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy.2009
Author(s)
Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
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Journal Title
Nature 461
Pages: 654-658
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy.2009
Author(s)
Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
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Journal Title
J Immunol 182 : 4917-4930 (2009) 182
Pages: 4917-4930
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy.2009
Author(s)
Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
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Journal Title
Aging (Albany NY) 9
Pages: 425-437
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy regulates lipid metabolism.2009
Author(s)
Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang, Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
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Journal Title
Nature 458 : 1131-1135(2009) 458
Pages: 1131-1135
Peer Reviewed
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