2009 Fiscal Year Annual Research Report
神経変性疾患におけるタンパク質分解経路間のクロストークの個体レベルでの統合的理解
Publicly Offered Research
| Project Area | Proteolysis in the Regulation of Biological Processes |
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| Project/Area Number |
21025042
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
永井 義隆 National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤掛 伸宏 国立精神・神経センター, 科研費研究員 (60467595)
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| Keywords | 遺伝子 / 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / ショウジョウバエ |
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| Research Abstract |
近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、タンパク質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。これまで申請者は、PolyQ病に対してPolyQタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療法開発研究を進めてきたが、一方で既に凝集したタンパク質など神経毒性を発揮するミスフォールドタンパク質を除去する分解システムにも着目している。本研究では、神経変性疾患におけるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系分解経路間のクロストークを含めたタンパク質分解システムの異常を個体レベルで解明し、ミスフォールドタンパク質の分解促進による治療法を開発することを目的として、以下の研究を行った。
1) ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系の両タンパク質分解経路の活性をin vivoで包括的にモニターするために、CL1-mDsRedとGFP-LC3とを共発現するショウジョウバエ(GFP-LC3/CL1-mDsRed Fly)を樹立した。2)選択的オートファジーに関わると考えられているp62の病態における役割を明らかにするため、PolyQ病モデルショウジョウバエとp62欠損ショウジョウバエの遺伝学的交配を行った。その結果、複眼変性の有意な増悪を認め、またPolyQタンパク質封入体蓄積の局在変化も認めた。今後、GFP-LC3/CL1-mDsRed Flyを用いてPolyQ病病態におけるタンパク質分解システムの異常を統合的に明らかにし、p62のPolyQタンパク質分解における役割を明らかにする。
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[Journal Article] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein.2010
Author(s)
Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Matsumoto G, Kino Y, Nagai Y, Nukina N
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Journal Title
Nature Biotechnology 28
Pages: 256-63
Peer Reviewed
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[Presentation] 17-AAG, an HSF1-activator, suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration via induction of molecular chaperones.2009
Author(s)
Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
Organizer
4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
Place of Presentation
Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
Year and Date
2009-10-06
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