受精前後のストレス応答におけるエピジェネティック制御因子の役割と疾患発症への影響

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: The germline: its developmental cycle and epigenome network
• Project/Area Number: 21028005
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 栗原 裕基 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (20221947)
• Keywords: 生殖細胞 / 初期胚発生 / エピジェネティック制御 / ストレス反応 / 病態生理

Research Abstract

NAD+依存性脱アセチル化酵素群Sirtuinは、エネルギー代謝とエピジェネティクス制御をはじめとする細胞機能の橋渡し分子として、老化や発癌・代謝疾患における意義が注目されている。本研究では、受精前後のストレス応答におけるSirtuinの役割について、siRNAによるノックダウンと遺伝子欠損マウス胚を用いて解析した。受精卵ではすべてのSirtuin(Sirt1～7)が発現しており、Sirtuin阻害薬により発生の遅延や停止、及びミトコンドリア由来の活性酸素種(ROS)産生の増加が認められた。ミトコンドリアへの局在と過酸化水素刺激による発現上昇から、Sirt3に注目した。siRNAインジェクションによるSirt3ノックダウンを行ったところ、胚盤胞形成率低下及びROS増加が認められた。Sirt3遺伝子ノックアウト胚でも体外受精後の培養により発生異常が生じた。抗酸化剤NAC処理や低酸素培養によりノックダウン胚の発生率が改善したことから、過剰ROS産生が発生異常の原因と考えられた。さらに、ノックダウン胚、ノックアウト胚においてp53及び下流遺伝子p21の誘導が認められ、その誘導がNACで抑制されたこと、Sirt3ノックダウンによる胚盤胞形成率低下がp53を同時にノックダウンすることにより改善したことから、p53シグナルの関与が示された。以上より、Sirt3は体外環境下における正常な初期発生進行にミトコンドリア機能調節を介して防御的に機能すると考えられた。本研究は、初期発生の制御機構解明に貢献するという生物学的意義をもっとともに、生殖補助医療における体外受精効率の影響因子の解明とその改善に向けた臨床研究にも貢献することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Evolving maps in craniofacial development (2010)
  • Author(s): Gitton Y
  • Journal Title: Semin Cell Dev Biol. (in press 掲載確定(印刷中))
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cilostazol improves cognitive function in mice by increasing the production of insulin-like growth factor-I in the hippocampus (2010)
  • Author(s): Zhao J
  • Journal Title: Neuropharmacology 58 Pages: 774-783
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patients with diabetic angiopathy (2010)
  • Author(s): Cui X
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract. 87 Pages: 57-63
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of endothelial cell activation by bHLH protein E2-2 and its impairment of angiogenesis (2010)
  • Author(s): Tanaka A
  • Journal Title: Blood (in press 掲載確定(印刷中))
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif is essential for normal alveolarization in mice (2009)
  • Author(s): Mitani, A.
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med. 180 Pages: 326-338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Hippo signaling pathway components Lats and Yap pattern Tead4 activity to distinguish mouse trophectoderm from inner cell mass (2009)
  • Author(s): Nishioka, N.
  • Journal Title: Dev.Cell 16 Pages: 398-410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A high-speed congenic strategy using first-wave male germ cells (2009)
  • Author(s): Ogonuki, N.
  • Journal Title: PLoS ONE 4 Pages: e4943
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Donepezil improves cognitive function in mice by increasing the production of insulin-like growth factor-I in the hippocampus (2009)
  • Author(s): Narimatsu N
  • Journal Title: J.Pharmacol.Exp.Ther. 330(1) Pages: 2-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stimulation of sensory neurons improves cognitive function by promoting the hippocampal production of insulin-like growth factor-I in mice (2009)
  • Author(s): Harada, N.
  • Journal Title: Transl Res. 4 Pages: 90-102
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Id1 regulates angiogenesis by determining the specification and the timing of Notch signaling (2009)
  • Author(s): 西山功一
  • Organizer: American Heart Association, scientific session
  • Place of Presentation: Orland, USA
  • Year and Date: 20091108-20091112
• [Presentation] Id1 may control the specification and the timing of Notch signaling in vascular endothelial cells during angiogenesis (2009)
  • Author(s): 西山功一
  • Organizer: 第82会日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 20091021-20091024
• [Presentation] Blood vessel formation as a stage of coordinated morphogenesis-Analysis using in vitro real-time imaging (2009)
  • Author(s): 西山功一
  • Organizer: 日本数理生物学会第20回年会
  • Place of Presentation: 東京、東京大学
  • Year and Date: 20090910-20090911
• [Presentation] Endothelin type-A receptor expression defines a distinct subpopulation within the first heart field contributing to chamber myocardium (2009)
  • Author(s): 淺井理恵子
  • Organizer: 第42回日本発生生物学会大会
  • Place of Presentation: 新潟、朱鷺メッセ
  • Year and Date: 20090528-20090530
• [Presentation] Role of non-coding RNA Evf2 in the Endothelin-1/Dlx5/Dlx6 pathway regulation jaw morphogenesis (2009)
  • Author(s): 内島泰信
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] In vivo analysis of subtype-specific domain functions of endothelin receptors in craniofacial development (2009)
  • Author(s): 藤澤興
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] 活性中心欠失型カルパインによる低分子量Gタンパク質Rac1の活性制御機構の同定 (2009)
  • Author(s): 礪波一夫
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] Endothelin type-A receptor expression defines a distinct subdomain within the first heart field contributing to chamber myocardium (2009)
  • Author(s): 淺井理恵子
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Presentation] 活性中心欠失型カルパインによる新しい細胞骨格制御機構の同定 (2009)
  • Author(s): 礪波一夫
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイラント
  • Year and Date: 2009-10-22
• [Presentation] 顎顔面の形態形成におけるエンドセリン受容体の in vivo ドメイン機能解析 (2009)
  • Author(s): 藤澤興
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2009-10-22
• [Presentation] Id1-mediated dynamic regulation of Notch signaling in vascular endothelial cells during angiogenesis (2009)
  • Author(s): 西山功一
  • Organizer: 第17会日本血管生物医学会大会
  • Place of Presentation: 東京、東京大学
  • Year and Date: 2009-10-09
• [Presentation] in vitro ライブイメージングによる血管新生機構の解明 (2009)
  • Author(s): 西山功一
  • Organizer: 第17会日本血管生物医学会大会
  • Place of Presentation: 東京、東京大学
  • Year and Date: 2009-10-08
• [Presentation] Modular analysis of angiogenic cell movement by real-time live imaging (2009)
  • Author(s): 有馬聡
  • Organizer: 第17会日本血管生物医学会大会
  • Place of Presentation: 東京、東京大学
  • Year and Date: 2009-10-08
• [Presentation] Functional analysis of subtype-specific domains of endothelin receptor type A in craniofacial development (2009)
  • Author(s): 藤澤興
  • Organizer: 第42回日本発生生物学会大会
  • Place of Presentation: 新潟、朱鷺メッセ
  • Year and Date: 2009-05-31
• [Remarks]
  • URL: http://bio.m.u-tokyo.ac.jp/home-j.html