ヒト生殖系列におけるインプリンティング制御機構の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: The germline: its developmental cycle and epigenome network
• Project/Area Number: 21028026
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 鏡 雅代 National Research Institute for Child Health and Development, 小児思春期発育研究部, 研究員 (70399484)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 修治 国立成育医療センター(研究所), 成育社会医学研究部, 室長 (20382856) ; 山澤 一樹 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (10338113) ; 中林 一彦 独立行政法人国立成医療研究センター研究所, 周産期病態研究部, 室長 (10415557)
• Keywords: 生殖補助医療 / 遺伝子調節 / エピ変異 / iPS細胞

Research Abstract

われわれは、14番染色体父親性ダイソミーの表現型を示す患者の解析をとおして、2か所のインプリンティングセンターのうちIG-DMRのみを欠失した症例とMEG3-DMRのみを欠失している症例の詳細な解析から以下を明らかとした。(1)IG-DMRは個体と胎盤の両者でDMRとなっているが、MEG3-DMRは個体でのみDMRとなっており胎盤では低メチル化状態にある。(2)IG-DMRは個体においてMEG3-DMRのメチル化パターンを支配する。(3)個体では母親由来アレルのMEG3-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御し、胎盤では母親由来アレルのIG-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御する(PLoS Genetics in press)。これまでに同一インプリンティング領域において生殖細胞でメチル化が確立するgerm line DMRと受精後にメチル化が確立するseconday-DMRの機能が明確となったインプリンティング領域はなく、我々の研究が初めてである。
エビ変異の発症メカニズムの解明のために、エビ変異患者のゲノムDNAを用いてCGHアレイにて微小欠失の同定を試みたが明らかな欠失は同定されなかった。そこでこれらの患者、両親のサンプルを用いて14q32.2領域を網羅的に次世代シークエンサーで現在解析を行っている。
14番染色体父親性ダイソミーの表現型に関連する遺伝子の検索のために、14番染色体父親性ダイソミー患者の胎盤、皮膚培養細胞を用いてのマイクロアレイ解析を行った。現在、候補となる遺伝子のピックアップが終了したところである。
生殖補助医療の遺伝学的安全性の検討については、生殖補助医療をうけた児の胎盤、躋帯血を用いてDMRのメチル化状態の解析を開始している。さらなるサンプルの集積を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Maternal uniparental disomy 14 syndrome demonstrates Prader-Willi syndrome-like phenotype. (2009)
  • Author(s): Hosoki K, Kagami M, Tanaka T, Kubota M, Kurosawa K, Kato M, Uetake K, Tohyama J, Ogata T, Saitoh S.
  • Journal Title: Journal of Pediatrics 155(6) Pages: 900-903
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2. (2009)
  • Author(s): Kobayashi H, Yamada K, Morita S, Hiura H, Fukuda A, Kagami M, Ogata T, Hata K, Sotomaru Y, Kono T.
  • Journal Title: Genomics 93(5) Pages: 461-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers.
  • Author(s): Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • Journal Title: PLoS Genetics (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45,X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derived Autosomes.
  • Author(s): Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.
  • Journal Title: Journal of M edical Genetics (accepted)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMRand the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第43回日本小児内分泌学会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割を果たす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] Essential role of the MEG3-DMR in the regulation of the maternallyinherited human chromosome 14q32.2 imprinting region. (2009)
  • Author(s): Kagami M
  • Organizer: The 24th Naito Conference
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 2009-06-24
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代, 高田修司
  • Organizer: 第3回日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-05-23
• [Remarks]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html