Constructive understanding of stress-related psychiatric disorders by brain-gut-microbiota axis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 21H00184
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ストレス / レジリエンス / 腸内細菌 / 脳ー腸相関 / 迷走神経

Outline of Annual Research Achievements

ストレスは多くの精神疾患の発症に関係している。また同じストレスを与えても、個々の適応力の差で、脆弱性とレジリエンスに分かれるが、これらの二つの違いを説明できる生物学的機序は明らかでない。これまで研究代表者はストレス後の脆弱性とレジリエンスに、迷走神経を介する脳-腸相関が重要な役割を果たしている事を報告した。
一方、可溶性エポキシド加水分解酵素（Ephx2）は、多価不飽和脂肪酸代謝に関わる酵素で、抗炎症作用を有するエポキシ脂肪酸を加水分解する酵素である。興味深い事に、Ephx2遺伝子欠損マウスは、社会的敗北ストレスを与えても、うつ様行動を示さないレジリエンスであることを既に報告している（Ren Q et al. PNAS USA 2016）。今回、社会的敗北ストレスモデルでうつ様行動を示すマウスの腸内細菌を抗生物質処置したEphx2遺伝子欠損マウスに与えると、炎症を引き起こし、うつ様行動を示すことを見出した。また腸内細菌叢解析で見出したうつ様行動に関係する腸内細菌を抗生物質処置したEphx2遺伝子欠損マウスに与えると、炎症を引き起こし、うつ様行動を示すことを見出した。さらに、横隔膜下の迷走神経を切断すると、上記の効果は得られなかった。すなわち、迷走神経を介する脳-腸相関が、レジリエンスを示すEphx2遺伝子欠損マウスをうつ様行動を示すマウスに変えることが出来た。本研究は、米国カリフォルニア大学デービス校のBruce D. Hammock教授との国際共同研究として実施し、国際誌に論文掲載した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請書で計画した研究を国際論文に掲載し、新たな実験に着手して、結果も得られいる。

Strategy for Future Research Activity

学習性無力モデル（電気ショックを与えるストレス）を用いて、うつ様行動を示すラットとうつ様行動を示さないラットの腸内細菌叢解析、血液中代謝物解析、脳各部位におけるグリア細胞発現等を行い、ストレス脆弱性、レジリエンスにおける、代謝物も含めた脳-腸相関の役割を明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California at Davis(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California at Davis
• [Journal Article] (R)-ketamine ameliorates demyelination and facilitates remyelination in cuprizone-treated mice: A role of gut-microbiota-brain axis (2022)
  • Author(s): Wang X, Chang L, Wan X, Tan Y, Qu Y, Shan J, Yang Y, Ma L, Hashimoto K.
  • Journal Title: Neurobiol Dis Volume: 165 Pages: 105635
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105635
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions (2022)
  • Author(s): Chang L, Wei Y, Hashimoto K.
  • Journal Title: Brain Res Bull Volume: 182 Pages: 44-56
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brain-spleen axis in health and diseases: A review and future perspective (2022)
  • Author(s): Wei Y, Wang T, Liao L, Fan X, Chang L, Hashimoto K.
  • Journal Title: Brain Res Bull Volume: 182 Pages: 130-140
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ingestion of Faecalibaculum rodentium causes depression-like phenotypes in resilient Ephx2 knock-out mice: A role of brain-gut-microbiota axis via the subdiaphragmatic vagus nerve (2021)
  • Author(s): Wang S, Ishima T, Qu Y, Shan J, Chang L, Wei Y, Zhang J, Pu Y, Fujita Y, Tan Y, Wang X, Ma L, Wan X, Hammock BD, Hashimoto K
  • Journal Title: J Affect Disord Volume: 292 Pages: 565-573
  • DOI: 10.1016/j.jad.2021.06.006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research