2022 Fiscal Year Annual Research Report
シナプス誘導シグナルのインバランスに起因する社会性障害の多階層的理解
Publicly Offered Research
| Project Area | Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders |
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| Project/Area Number |
21H00190
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
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| Project Period (FY) |
2021-06-28 – 2023-03-31
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| Keywords | シナプス形成 / シナプスオーガナイザー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までにシナプスの分化誘導を担う細胞接着分子Neuroligin 3 (NLGN3)がNeurexin (NRXN)1-3およびPTPRDと競合的に相互作用し、そのバランス関係によって社会性が調節されることを示した。特に、PTPRDとの結合を選択的に遮断したNLGN3変異体マウス(Nlgn3-mf系統）成体では社会性行動が減少していた。この社会性の低下を引き起こす原因を探索するために、若齢のNlgn3-mf系統マウスの社会性認知機能と報酬認知機能について調べた。その結果、Nlgn3-mf系統マウスは野生型マウスと同程度のマウス個体識別能を持つものの、社会的動機付けに異常が認められた。一方、NRXN1-3との結合を選択的に遮断したNLGN3変異体マウス(Nlgn3-hse系統）では社会性認知機能、社会的動機付けいずれにも同腹野生型マウスとの間で差異を認めなかった。従って、Nlgn3-mf系統マウスの社会性行動の低下は社会的動機付けの低下に起因することが考えられた。
PTPRDはNLGN3のほかに様々なシナプス後部接着分子と結合する。それらPTPRDのシナプス後部リガンドは互いに競合してシナプスを誘導する。ゲノム編集技術を用いてこの競合関係を壊してシナプス誘導バランスを選択的に改変したモデルマウス系統を作出した。このマウス系統では大脳皮質において興奮性、抑制性シナプス形成のバランスが大きく変化していた。また、行動バッテリー試験を行ったところ、不安様行動の亢進、社会性の低下、自発運動の減少、抗うつ行動の亢進、感覚鈍磨などの解析したほぼ全ての行動指標に異常が認められた。シナプスオーガナイザーによるシナプス誘導バランスの調節が神経回路発達と行動制御に重要な役割を担うことが示された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins.2022
Author(s)
Uemura T, Suzuki-Kouyama E, Kawase S, Kurihara T, Yasumura M, Yoshida T, Fukai S, Yamazaki M, Fei P, Abe M, Watanabe M, Sakimura K, Mishina M, Tabuchi K.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 39
Pages: 110624
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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