精神疾患のヒトES細胞モデルを用いたマルチスケール解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 21H00202
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 内匠 透 神戸大学, 医学研究科, 教授 (00222092)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 精神疾患 / コピー数多型 / ES細胞 / １細胞解析

Outline of Annual Research Achievements

コピー数多型（CNV）は遺伝的浸透度が高く、病態理解のためのモデルとして適している。CNVとしてヒト染色体1q21.1領域に焦点をあてる。1q21.1欠失・重複は、共通症状として、てんかんの他、それぞれ小頭症・統合失調症、大頭症・自閉症と遺伝子発現依存的に異なる表現型を示すことが知られている。本ヒトES細胞・オルガノイドモデルの形態、機能、オミックス等の多面的な解析により遺伝子発現依存的な病態を明らかにする。また精神疾患のヒト細胞モデルとしては昨今iPS細胞が頻繁に用いられる一方、ES細胞モデルはisogenic変異であるという利点を有しており、マルチスケール解析による成果は、種々の網羅的データだけでなく、iPS細胞研究との補完性を提供する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CNVのマウスES細胞モデルライブラリーで得られた成果をもとに、1q21.1（CNV）のヒトES細胞モデル及びそれらのオルガノイドを多面的に解析した。
（A）ES細胞モデル：（a）ES細胞からの神経分化後、形態解析、Caイメージングや電気生理学的解析による機能解析、シングルセルRNA-seqによるトランスクリプトーム及びバイオインフォマティクス解析を系統的に行った。
（B）オルガノイドモデル：３次元培養による皮質オルガノイドを作製し、形態、電気生理学的解析による機能解析、トランスクリプトーム解析を行い、上記２次元培養と比較検討した。

Strategy for Future Research Activity

これまで取り組んできたマウスES細胞モデル研究をヒトES細胞に展開する事、またオルガノイド技術を取り入れる事で、ヒトでの病態生理的な解析に近づく事が期待される。1q21.1欠失、重複は、共通症状として、てんかんの他、それぞれ欠失は小頭症・統合失調症、重複は大頭症・自閉症と遺伝子発現依存的に異なる表現型を示す事が知られている。本ヒトES細胞・オルガノイドモデルの形態、機能、オミックス等の多面的な解析により遺伝子発現依存的な病態を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] A common pathologic mechanism across cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model (2022)
  • Author(s): Lin C-W, Septyaningtrias DE, Chao H-W, Konda M, Atarashi K, Takeshita K, Tamada K, Nomura J, Sassagawa Y, Tanaka K, Nikaido I, Honda K, McHugh TL, Takumi T.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: in press Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comprehensive topographical map of the serotonergic fibers in the male mouse brain (2021)
  • Author(s): Awasthi JR, Tamada K, Overton ETN, Takumi T
  • Journal Title: J Comp Neurol Volume: 529 Pages: 1391-1429
  • DOI: 10.1002/cne.25027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optogenetic approaches to understand the neural circuit mechanism of social deficits seen in autism spectrum disorders. (2021)
  • Author(s): Nakai N, Overton ETN, Takumi T
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol Volume: 1293 Pages: 523-53
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8763-4_36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptome analysis of human neural cells derived from isogenic embryonic stem cells with 16p11.2 deletion (2021)
  • Author(s): Nomura Y, Nomura J, Kamiguchi H, Nishikawa T, Takumi T
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 171 Pages: 114-123
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cranioplastic surgery and acclimation training for awake mouse fMRI. (2021)
  • Author(s): Tsurugizawa T, Tamada K, Debacker C, Zalesky A, Takumi T
  • Journal Title: Bio Protoc Volume: 11 Pages: e3972
  • DOI: 10.21769/BioProtoc.3972
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic dissection identifies Necdin as a driver gene in a mouse model of paternal 15q duplications (2021)
  • Author(s): Tamada K, Fukumoto K, Toya T, Nakai N, Awasthi JR, Tanaka S, Okabe S, Spitz F, Saitow F, Suzuki H, Takumi T
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 12 Pages: 4056
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24359-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular signatures from multi-omics of autism spectrum disorders and schizophrenia (2021)
  • Author(s): Nomura J, Mardo M, Takumi T
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 159 Pages: 647-659
  • DOI: 10.1111/jnc.15514
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Towards understanding of the pathophysiology of autism (2022)
  • Author(s): Toru Takumi
  • Organizer: 1st KULOS symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 自閉症学―細胞・マウスモデルから病態に迫るー (2021)
  • Author(s): 内匠透
  • Organizer: 第６３回日本小児神経学会学術集会
  • Invited