時間感覚と睡眠・覚醒リズムを形成する神経基盤の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Chronogenesis: how the mind generates time
• Project/Area Number: 21H00307
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小野 大輔 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (30634224)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 概日リズム / 神経回路 / 睡眠 / 体温 / 視交叉上核

Outline of Annual Research Achievements

現代の時間生物学の基盤を創ったユルゲン・アショフ（故）は、ヒトの体内には自律的に２４時間周期で振動する時計、「概日時計」の存在を発見し、体温と睡眠・覚醒の概日リズムが乖離する（異なる周期を示す）事を報告した。これを内的脱同調と呼ぶ。その中で、ヒトの時間感覚は睡眠・覚醒のリズムに影響を受け、体温リズムには影響を受けないことを提示した。つまり、ヒトの“時間”は体温調節系と睡眠・覚醒調節系の二種類存在し、それぞれ異なるメカニズムで生体の時間が調節されていると言える。哺乳類の２４時間周期の概日リズムは、視床下部の視交叉上核により調節されていることが知られている。しかし、さまざまな生理機能の時間的調節が、どの経路を介して行われているかは、今日に至るまでほとんど理解が進んでいなかった。これらの背景から、申請者は視交叉上核からの出力経路の探索を進め、最近視交叉上核と睡眠・覚醒を繋ぐ、新しい神経回路を同定し報告した (Ono et al., 2020 Science Advances)。本研究では視交叉上核を起点とする、睡眠・覚醒リズムと体温リズム調節に関わる神経経路を明らかにし、ヒトが持つ異なる二つの時間の存在意義に迫る。
神経回路の機能を明らかにするためには、どの伝達物質がどのタイミングで放出され、その結果神経活動が変化しているかを理解する事が重要な点となる。そこで、ウイルスベクターを用いたin vivoゲノム編集を用いて、特定の細胞の特定遺伝子を欠損させ、神経回路に決定的な分子を同定する。また、実際の伝達物質の分泌が、どのように下流細胞の活動に影響を与えているかを理解する為、Genetically encoded GPCR Activation-Based (GRAB) センサーを導入する（Dr. Yulongとの共同研究）。視交叉上核の主な神経ペプチドであるVIP, AVPのGRABセンサーを用い、光を用いてペプチド分泌計測が可能である事を見出した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 北京大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 北京大学
• [Journal Article] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • Author(s): Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9(1) Pages: eabq7032
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq7032
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Serotonergic neurons control cortical neuronal intracellular energy dynamics by modulating astrocyte-neuron lactate shuttle (2023)
  • Author(s): Natsubori,A., Hirai,S., Kwon, S., Ono, D., Deng, F., Wan, J., Miyazawa, M., Kojima,T., Okado,H., Karashima,A., Li, Y., Tanaka,F. K., and Honda, M.
  • Journal Title: iScience Volume: 1(20) Pages: 105830
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105830
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Level of constitutively expressed BMAL1 affects the robustness of circadian oscillations (2022)
  • Author(s): Padlom, A., Ono, D., Hamashima, R., Furukawa, Y., Yoshimura, T., and Nishiwaki-Ohkawa, T
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 19519
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24188-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neural circuits in the central circadian clock and their regulation of sleep and wakefulness in mammals (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 182 Pages: 44932
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional interaction between GABAergic neurons in the ventral tegmental area and serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus (2022)
  • Author(s): Rahaman, S.M., Chowdhury, S., Mukai, Y., Ono, D., Yamaguchi, H. and Yamanaka, A.
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 15 Pages: 808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.877054
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • Author(s): 小野大輔，Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-tzu Wang, 山中章弘，Yulong Li, 杉山崇
  • Organizer: 第100回日本生理学会
• [Presentation] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: Journal of Neurochemistry Mini-meet
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • Organizer: International Symposium on Chronogenesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: 第29回日本時間生物学会
• [Presentation] Network driven circadian cAMP rhythm in the mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D., Hung, J.C.,Yamanaka. A., and Sugiyama, T.
  • Organizer: NEURO2022
• [Remarks] 研究ユニットHP
  • URL: https://daiono14.wixsite.com/circadianrhythm
• [Remarks] 体内時計中枢における細胞内 cAMP の機能を解明
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Sci_230105.pdf