2022 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of mechanism for production of anti-drug antibody against immune checkpoint inhibitors
Publicly Offered Research
| Project Area | Biophysical Chemistry for Material Symbiosis |
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| Project/Area Number |
21H05506
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
畠山 浩人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (70504786)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2023-03-31
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| Keywords | 抗薬物抗体 / 免疫チェックポイント阻害剤 / アナフィラキシー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）B細胞の成熟化と抗体産生過程の評価：免疫チェックポイント阻害剤投与後に引き起こされる抗薬物抗体(ADA)産生について、投与する抗体のアイソタイプの違いが及ぼす影響を評価するため、投与後の脾臓B細胞の形質細胞分化過程を評価し、ADA産生の亢進と分化した形質細胞の割合は一致していた。これによりクローンの差がADA産生過程に影響していることが示された。クローンの差として考えられる要因について、臨床で用いられている抗PD-L1抗体3剤におけるアナフィラキシー報告をデータベースで解析し、アナフィラキシー発症が多い薬剤の特徴とも一致し、本研究で見出したクローンの差がADA産生に影響していると考えられる。
（２）投与した抗PD-L1抗体の脾臓組織中局在観察：異なるクローンの抗PD-L1抗体を投与したところ、1つは脾臓胚中心へ集積したが、もう一方は胚中心の辺縁部に集積していた。クローン依存的に抗体が集積する部位が異なることが観察された。また領域内共同研究として組織透明化についても検討し、透明化組織においても同様の様子が観察された。これらの部位に局在する細胞の解析により、各クローンが認識を受ける細胞種が異なるため、その後のADA産生に至る経路に影響していることが示唆された。
（３）ADA産生の増悪に関与するがん病態で変化する免疫細胞の同定：ADA産生が亢進する担癌マウスでは骨髄系細胞が著しく増加しており、胚中心の中心部にまで浸潤する細胞を同定した。この細胞はＢ細胞の胚中心活性化マーカーであるGL7陽性領域に局在しており、これらの細胞を除去することでADA産生が減少することを明らかとした。この骨髄系細胞を担癌マウスより単離し、健常マウスから単離したB細胞を培養することで、GL7陽性の活性化Ｂ細胞が増加することを確認した。以上より、ADA産生の増悪に寄与する可能性のある免疫細胞を同定した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
