核小体を起点としp53を制御する新規分子による細胞増殖制御機構

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Cell Proliferation Control
• Project/Area Number: 22019027
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生医研, 教授 (10311565)
• Keywords: PICT1 / p53 / 核小体

Research Abstract

p53遺伝子は、「DNA障害ストレス」や「発がん(オンコジェニック)ストレス」によって活性化されるが、これら以外にも核小体を起点としてp53を上昇させる「核小体ストレス」の存在が近年わかった。「核小体ストレス」は蛋白合成を監視して細胞増殖制御する調節機構と想定されている。しかしながら「核小体ストレス」の分子機構についてはいまだ多くが不明である。
一方、19q13に存在し、この部位にLOHをもつ脳腫瘍等では、予後が圧倒的にいいことがわかっているものの、この責任遺伝子座は未だ同定されていなかった。
我々は、19q13にあり核小体に強く発現する遺伝子PICT1(GLTSCR2)がRPL11と結合して、リボゾーム蛋白L11(RPL11)を核小体につなぎとめていること、PICT1欠損によってRPL11が核小体から移動し、核質に豊富に存在するMDM2と結合して、そのユビキチンリガーゼ活性を顕著に抑制し、これによってp53が顕著に活性化すること、PICT1はES細胞の維持や個体発生に必須であり、PICT1のよる細胞周期停止や、細胞死亢進はp53依存性であること、またPICT1発現の低下したがんでは予後が圧倒的に良いことを解明した。
このように2010年に我々は、核小体ストレスによるp53上昇機構の一端を解明し、がんの予後に関わる遺伝子を見出した。また本研究は、今後のPICT1の発現調節機能やRPL11とPICT1との結合部位解析がp53を標的とする抗腫瘍薬になり得ることを示したものであり、またPICT1の発現程度の検討が癌患者の予後マーカーとして有用であることを示すものである。

Research Products

• [Journal Article] HPK1 competes with ADAP for SLP-76 binding and via Rap1 negatively affects T-cell adhesion. (2010)
  • Author(s): Patzak IM, et al
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 40 Pages: 3220-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletion of Pten in pancreatic ss-cells protects against deficient ss-cell mass and function in mouse models of type 2 diabetes. (2010)
  • Author(s): Wang L, et al
  • Journal Title: Diabetes Volume: 59 Pages: 3117-26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of phosphatase and tensin homolog in the development of the mammalian auditory system. (2010)
  • Author(s): Dong Y, et al
  • Journal Title: Neuroreport Volume: 21 Pages: 731-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The PtdIns(3,4)P(2) phosphatase INPP4A is a suppressor of excitotoxic neuronal death. (2010)
  • Author(s): Sasaki J, et al
  • Journal Title: Nature Volume: 465 Pages: 497-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nod-like receptor signaling enhances dendritic cell-mediated cross-priming in vivo. (2010)
  • Author(s): Asano, et al
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 184 Pages: 736-45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hematopoietic progenitor kinase 1 is a critical component of prostaglandin E2-mediated suppression of the anti-tumor immune response. (2010)
  • Author(s): Alzabin S, et al
  • Journal Title: Cancer Immunol.Immunother. Volume: 59 Pages: 419-29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 regulates sensory cell proliferation and differentiation of hair bundles in the mammalian cochlea. (2010)
  • Author(s): Dong Y
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 170 Pages: 1304-13
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A phosphoinositide species critical for polarized epithelial cells in vivo (2010)
  • Author(s): 佐々木雄彦
  • Organizer: BMB2010学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] Idetification of a novel gene PICT1/GLTSCR2 which regulates MDM2-p53 pathway and tumor growth (2010)
  • Author(s): 河原康一
  • Organizer: BMB学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] The lipid phosphatase INPP4A prevents striatal neurons from excitotoxic death (2010)
  • Author(s): 佐々木純子
  • Organizer: BMB2010学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] PTEN regulates the proliferation and differentiation of the mammalian cochlea hair cells (2010)
  • Author(s): Dong, R, et al
  • Organizer: BMB学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] PI3Kgamma governs the onset of T cell lymphomas by PTEN deficiency (2010)
  • Author(s): 伊東文祥, ら
  • Organizer: 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2010-09-26
• [Presentation] The role of the tumor suppressor gene MATS1(Mob1) in the Hippo signaling pathway (2010)
  • Author(s): 西尾美希, et al
  • Organizer: 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Idetification of a novel gene PICT1/GLTSCR2 which regulates MDM2-p53 pathway and tumor growth (2010)
  • Author(s): 河原康一, ら
  • Organizer: 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 遺伝子改変動物の作製によるがん関連遺伝子の機構解析研究 (2010)
  • Author(s): 鈴木聡
  • Organizer: 日本小児科学会地方会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2010-07-31
• [Presentation] PICT1 is a Critical Nucleolar Latch of RPL11 to Regulate MDM2/HDM2-p53 Pathway. (2010)
  • Author(s): Nishio M, et al
  • Organizer: JSH & ESJ joint international symposium
  • Place of Presentation: Akita
  • Year and Date: 2010-07-16
• [Presentation] Mats欠損による個体発生と腫瘍発症制御Matsによる個体発生と腫瘍発症の制御 (2010)
  • Author(s): 鈴木聡
  • Organizer: 日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-05-20
• [Book] 生物学辞典 (2010)
  • Author(s): 石川統, ら
  • Total Pages: 1615
  • Publisher: 東京化学同人
• [Patent(Industrial Property Rights)] 米国プロビジョナル出願61/368,880 (2010)
  • Inventor(s): 鈴木聡, 他5名
  • Industrial Property Rights Holder: 鈴木聡, 他5名
  • Industrial Property Number: Suppression of onset and development of cancer by suppressing GLTSCR2
  • Filing Date: 2010-07-29
  • Overseas