2011 Fiscal Year Annual Research Report

凝集性異常タンパク質の脱凝集を介した細胞内分解機構

Publicly Offered Research

Project Area	Protein community: organization and maintenance of protein functions
Project/Area Number	22020003
Research Institution	Akita University
Principal Investigator	久保田広志秋田大学, 工学資源学研究科, 教授 (80332724)
Keywords	神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / タンパク質凝集 / オリゴマー / 蛍光イメージング / 神経細胞死 / タンパク質分解
Research Abstract	アルツハイマー病、パーキンソン病など代表される神経変性疾患においては、異常タンパク質が凝集する過程で神経細胞死を引き起こすことが、疾患発症の原因と考えられている。しかしながら、この細胞毒性の分子メカニズムについては不明な点が多く、特に、なぜ異常タンパク質が神経細胞を特異的に傷害するのかについては、ほとんど解っていない。最近、我々は、神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質SOD1の変異体を培養細胞に発現させ、プロテアソーム阻害剤を作用させると細胞質内に一旦凝集体を形成するが、その後でプロテアソーム阻害剤を除去すると、脱凝集することを見出した。このことは、細胞質中に、異常タンパク質の凝集体を脱凝集して分解へと導くシステムが存在していることを強く示唆している。本研究課題では、この「脱凝集を介した分解系」により凝集タンパク質を分解する分子メカニズムを、これを担う分子群の役割とともに明らかにすることを目的とした。本年度は、前年度までに同定した変異SOD1結合タンパク質の機能解析を中心に研究を進めた。その結果、これまでタンパク質の凝集/脱凝集との関わりが知られていなかった新しい細胞骨格依存的輸送系が、変異SOD1タンパク質の凝集/脱凝集に強く関わっていることを見出した。この細胞骨格依存的翰送系に関与するタンパク質の機能を抑制すると、変異SOD1の凝集が促進され、脱凝集が抑制された。さらに、この輸送に関わると考えられるモータータンパク質を過剰発現すると、凝集が抑制された。よって、この細胞骨格依存的輸送系は、変異SOD1を始めとする異常タンパク質の凝集/脱凝集を制御することで、細胞内における異常蛋白質の品質管理において重要な働きを担っているものと考えられる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 細胞内で異常蛋白質の凝集/脱凝集を制御する新しい細胞骨格依存的輸送系を同定できたから
Strategy for Future Research Activity	今回の研究で見出した異常蛋白質の凝集/脱凝集を制御する新しい細胞骨格依存的輸送系のタンパク質品質管理における役割、特にタンパク質分解との具体的なつながりを明らかにしてゆくことで、異常蛋白質の分解を制御できる系を確立し、神経変性疾患の予防や治療に役立つようにしてゆきたい。