2011 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイド性タンパク質凝集体の細胞間・個体間の伝播・感染メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Protein community: organization and maintenance of protein functions |
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22020038
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第四部, 室長 (60335354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
ポピエル ヘレナ・明子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第四部, 科研費研究員 (40467593)
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| Keywords | 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 感染 / アミロイド / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / プリオン |
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| Research Abstract |
近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病、プリオン病など多くの神経変性疾患において、異常タンパク質のミスフォールディング・凝集が共通に神経変性を引き起こすと考えられるようになり、これらはコンフォメーション病と総称されている。本研究では、異常コンフォメーションの伝播性がプリオンタンパク質のみならず他の異常タンパク質にも普遍的に備わっていることを証明し、コンフォメーション病における異常コンフォメーション伝播性・感染性の分子メカニズムの解明することを目的として、以下の研究を行った。
1)異常伸長PolyQタンパク質の異常βシートコンフォメーション変移の伝播性の証明:濁度測定法、円偏光二色性分散の結果から、異常伸長PolyQタンパク質Thio-Q62のβシート構造に富んだアミロイド線維状凝集体のシードにより可溶性Thio-Q62の凝集体形成を促進するだけでなく、異常βシート構造変移を誘発することを明らかにした。さらに、正常鎖長のThio-Q35に対しても凝集体形成を促進することを見出した。2)異常伸長PolyQタンパク質凝集体の細胞レベルでの感染性の証明:異常伸長PolyQタンパク質Q81-GFPを発現する培養細胞において、Q81-GFPが培養液中へ分泌され、さらに分子シャペロンHsp40の発現によりQ81-GFPの細胞外分泌が抑制されることを明らかにした。
3)分子シャペロンの細胞外分泌による非細胞自立的な治療効果の証明:培養細胞において、分子シャペロンHsp70、Hsp40がエクソソーム経路を介して細胞外分泌に分泌されることを明らかにした。さらに培養液中へ分泌されたHsp40が、別のQ81-GFPを発現する培養細胞に取り込まれることにより、Q81-GFPの封入体形成を抑制することを見出した。
以上のことから、分子シャペロンのエクソソーム分泌が個体レベルでのプロテオスターシス維持に寄与する可能性が示唆された.
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