2011 Fiscal Year Annual Research Report
ITAM受容体-CARD9経路による自己免疫病の発症・増悪機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Immunological Self Recognition and its Disorders |
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| Project/Area Number |
22021034
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
原 博満 佐賀大学, 医学部, 准教授 (20392079)
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| Keywords | アレルギー・ぜんそく / 免疫学 / シグナル伝達 / 病理学 / ITAM |
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| Research Abstract |
(1)関節リウマチの発症・増悪における役割の解明:CARD9経路の関節炎への関与を明らかにするため、IL-17依存性に関節炎を自然発症するIL-1Ra欠損マウスとCard9欠損マウスを交配し、得られたマウスの発症率、病態スコアをコントロールマウスと比較した結果、Card9-/-IL-1Ra-/-マウスとIL-1Ra-/-マウスの間で有意な病状の改善は認められなかった。
(2)Card9欠損マウスは、DSS大腸炎が軽快する。解析の結果、Card9欠損マウス由来の粘膜固有層樹状細胞(DC)は、in vitroにおいて腸内細菌成分存在下で誘導されるTh17およびTh1の誘導能に不全があることが明らかになった。
(3)我々はCard9-/-、Bcl10-/-、Syk-/-、DAP12-/-マウス由来のDCはCHS(contact hypersensitivity:アレルギー性接触皮膚炎モデル)の感作能が不全であることを見いだした。これは、ハプテンcontact sensitizer刺激によって産生されるIL-1βが、これらマウス由来のDCでは著しく減弱することによると考えられた。ハプテンによるIL-1β産生機構の解析の結果、DCにおけるNLRP3活性化能はDCのCHS感作能に必須であり、ハプテン刺激はDAP12-Sykの活性化を介してROSの産生とK+流出を引き起こし、これによりNALP3 inflammasomeを活性化する事を見いだした。一方で、Card9-Bcl10経路はハプテン刺激によるNF-κB活性化に必須であり、この不全によりPro-IL-1βの産生誘導が生じないことを見いだした。この研究により、ハプテンcontact sensitizerがDCを活性化し、T細胞を感作するメカニズムが明らかとなった。
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