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2011 Fiscal Year Annual Research Report

Lyn信号伝達における高親和性B細胞選択の分子信号

Publicly Offered Research

Project AreaImmunological Self Recognition and its Disorders
Project/Area Number 22021036
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

阪口 薫雄  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70192086)

Keywords免疫学 / 生体分子 / 細胞・組織 / 感染症 / 遺伝子
Research Abstract

抗原特異的な高親和性B細胞産生には、(1)抗原特異的B細胞が増殖する胚中心の形成、(2)体細胞突然変異によるIgV領域遺伝子の変化、(3)高親和性B細胞の選択的増殖、が必要である。Src型チロシンキナーゼLynの標的として胚中心B細胞でAIDと結合してIgV領域DNAへのリクルートに関与するGANPが見つかっている。このGANPをLyn欠損マウスに発現誘導すると高親和性B細胞産生を起こすことができる。本研究ではLynを介するBCR信号のどの経路が高親和性B細胞の選択と増殖・分化誘導に必要なのか、そのメカニズムをDNA修復の観点から明らかにすることを目的とした。Lyn欠損ではhyperIgM免疫不全と共に抗DNA抗体をはじめ腎炎を発症する自己免疫疾患発症素因を有する。野生型B細胞は免疫後BCR,CD40等の共刺激を受けて抗原特異的なB細胞増殖を行い末梢リンパ組織にGCを形成する。T細胞依存性抗原NP-CGG免疫後、AID発現によってIgV領域にSHMが誘導され、高親和性B細胞が選択される。一方、Lyn欠損マウスは抗原免疫によってAID発現がおこりSHMの導入も存在するが、B細胞が増殖できない、あるいは生存が維持できずGCの形成がなく、その結果高親和性B細胞が生まれてこない。そこで、Lyn欠損マウスとGANP-Tgマウスを交配し、Lyn^<-/->GANP^<Tg>マウスを作製したところ、Lyn欠損GANP^<Tg>では抗原免疫によって、AID発現し、SHMが導入されIgV_H186.2の高親和性変異(W33→L)を持つB細胞が出現した。Lyn^<-/->GANP^<Tg>マウスのB細胞においてLyn信号伝達における高親和性B細胞選択に関わるポジティブ選別が改善される。一方、自己抗体産生細胞の出現は改善されないことからネガティブ選別にはLynを介する異なった経路によって実行されることが示唆された。これらの結果はGANPが抗原レセプター信号でLynを介する経路の高親和性B細胞誘導と選別の獲得免疫応答を担うことを証明したものである。

  • Research Products

    (30 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (21 results) Book (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Dynamic appearance of antigenic epitopes effective for viral neutralization during membrane fusion initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR42012

    • Author(s)
      Toda T, et al
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: (印刷中)

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2011.12.007

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective cell death of p53-insufficient cancer cells is induced by knockdown of the mRNA export molecule GANP2012

    • Author(s)
      Phimsen S, et al
    • Journal Title

      Apoptosis

      Volume: (印刷中)

    • DOI

      10.1007/s10495-012-0711-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular Mechanism of Immunoglobulin V-Region Diversification Regulated by Transcription and RNA Metabolism in Antigen-Driven B Cells2011

    • Author(s)
      Sakaguchi N, et al
    • Journal Title

      Scandinavian Journal of Immunology

      Volume: 73 Pages: 520-526

    • DOI

      10.1111/j.1365-3083.2011.02557.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel serum carbohydrate marker on mucin 5AC : values for diagnostic and prognostic indicators for cholangiocarcinoma2011

    • Author(s)
      Silsirivanit A, et al
    • Journal Title

      Cancer

      Volume: 117 Pages: 3393-3403

    • DOI

      10.1002/cncr.25912

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] GANP associated with HIV-1 RNA export is encapsidated with APOBEC3G into virion core2012

    • Author(s)
      Maeda K
    • Organizer
      Keystone Symposia Mutations, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
    • Place of Presentation
      Boston Park Plaza & Towers
    • Year and Date
      2012-03-20
  • [Presentation] Role of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus2012

    • Author(s)
      Sakaguchi N
    • Organizer
      Keystone Symposia Mutations, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
    • Place of Presentation
      Boston Park Plaza & Towers
    • Year and Date
      2012-03-20
  • [Presentation] Monoclonal antibodies (mAbs) against membrane fusion on HIV envelope-fusion complex (FC) enhanced appearance of neutralization target2012

    • Author(s)
      Toda T
    • Organizer
      新興・再興感染症に関するアジアリサーチフォーラム-2012
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・兵庫
    • Year and Date
      2012-01-10
  • [Presentation] APOBEC3GのHIV-1粒子内への取り込みを制御する宿主因子GANP2011

    • Author(s)
      前田和彦
    • Organizer
      第25回日本エイズ学会学術集会
    • Place of Presentation
      ハイアットリージェンシー東京
    • Year and Date
      2011-12-01
  • [Presentation] HIV-1 gp120/CD4&CXCR4膜融合複合体エピトープと感染阻止効果2011

    • Author(s)
      戸田哲平
    • Organizer
      第25回日本エイズ学会学術集会
    • Place of Presentation
      ハイアットリージェンシー東京
    • Year and Date
      2011-11-30
  • [Presentation] 広範な中和活性を有する抗体エピトープの同定を目的としたHIV env-CD4膜融合複合体に対するモノクローナル抗体の開発2011

    • Author(s)
      戸田哲平
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-28
  • [Presentation] GANP is required for prevention of DNA damage and cell apoptosis2011

    • Author(s)
      Phimsen S
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-28
  • [Presentation] Analysis of GANP-associated complex in B-cell nuclei2011

    • Author(s)
      Maeda K
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-28
  • [Presentation] Involvement of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus2011

    • Author(s)
      Singh SK
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-28
  • [Presentation] GANP augments the immunoglobulin Vregion gene conversion via Ku70 dependent mechanism2011

    • Author(s)
      Eid MMA
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-28
  • [Presentation] Lynを介するシグナルターゲットであるGANPは末梢リンパ組織における高親和性抗体産生B細胞の維持に重要である2011

    • Author(s)
      桑原一彦
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-27
  • [Presentation] An apoptotic regulator G5PR is highly expressed in centrocytes and critical for B cell survival in mice2011

    • Author(s)
      Kitabatake M
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      幕張メッセ、千葉
    • Year and Date
      2011-11-26
  • [Presentation] GANP promotes APOBEC3G encapsidation in virions to reduce viral infectivity2011

    • Author(s)
      Maeda K
    • Organizer
      The 12th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
    • Place of Presentation
      Hotel Nikko Kumamoto, Aso Resort Grandvrio Hotel
    • Year and Date
      2011-10-21
  • [Presentation] Dynamic changes in antigenic memberane fusion epitopes initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR42011

    • Author(s)
      Toda T
    • Organizer
      The 12th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
    • Place of Presentation
      Hotel Nikko Kumamoto, Aso Resort Grandvrio Hotel
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] Glycans in MUC5AC mucin as diagnostic/prognostic and early markers for cholangiocarcinoma2011

    • Author(s)
      Wongkham S
    • Organizer
      日本癌学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場・愛知
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] 乳腺特異的GANP欠損マウスにおける乳管形成障害と相関する高頻度乳癌発症2011

    • Author(s)
      桑原一彦
    • Organizer
      日本癌学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場・愛知
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] 高親和性単クローン抗体による胆管癌特異的糖鎖エピトープの同定2011

    • Author(s)
      阪口薫雄
    • Organizer
      日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター大阪
    • Year and Date
      2011-07-01
  • [Presentation] 乳腺特異的GANP欠損マウスにおける乳癌発症機構の解析2011

    • Author(s)
      桑原一彦
    • Organizer
      日本がん分子標的治療学会
    • Place of Presentation
      ホテル日航東京
    • Year and Date
      2011-06-24
  • [Presentation] RNA metabolism and antibody affinity maturation2011

    • Author(s)
      Sakaguchi N
    • Organizer
      Immunology Symposium Basel (ISB) 2011 on "Immune Responses and Autoimmunity"
    • Place of Presentation
      University of Basel
    • Year and Date
      2011-06-10
  • [Presentation] GANP associated with HIV-1 RNA export is encapsidated with Apobec3G into virion cores2011

    • Author(s)
      Maeda K
    • Organizer
      The 2011 Meeting on Retroviruses at Cold Spring Harbor Laboratory
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor, New York
    • Year and Date
      2011-05-25
  • [Presentation] Transcriptional targeting at immunoglobulin V-region locus by an RNA-export molecule GANP2011

    • Author(s)
      前田和彦
    • Organizer
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      KKRホテル熊本、熊本
    • Year and Date
      2011-05-20
  • [Book] プロテインホスファターゼ2Aの調節と自己免疫2012

    • Author(s)
      前田和彦, 他
    • Total Pages
      119-124
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 自己免疫疾患とB1細胞2012

    • Author(s)
      北畠正大, 他
    • Total Pages
      125-132
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 高親和性抗体産生のメカニズム2011

    • Author(s)
      前田和彦, 他
    • Total Pages
      106-111
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] 胚中心B細胞の分化・増殖とGANP2011

    • Author(s)
      前田和彦, 他
    • Total Pages
      109-115
    • Publisher
      科学評論社
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.k-immu.jp/ja/index.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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