2010 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫に於ける未知の微生物認識分子群の単離と炎症への繋がりの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation |
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22117501
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
押海 裕之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50379103)
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| Keywords | ウイルス / ユビキチン / I型インターフェロン / RIG-I / Riplet / 自然免疫 / C型肝炎 / DDX3 |
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| Research Abstract |
C型肝炎ウイルスによる肝炎から肝癌への以降や、その他のウイルス感染症に起因する炎症は数多い。一方で、このようなウイルスを認識する分子群が自己の成分を認識した場合には感染に依存せずに炎症が生じる。その為、ウイルス感染による炎症制御のメカニズムを解明することは、自然炎症のメカニズムの解明にとって非常に重要である。
我々は独自に単離したユビキチンライゲースのRipletのノックアウトマウスを作成し解析をしたところ、非常に興味深いことに、Riplet分子が、細胞質内でのウイルスRNAのセンサー分子であるRIG-I蛋白質をユビキチン化修飾し、この修飾が、ウイルス感染時の炎症応答に必須であることを生体内での解析で明らかにした。Ripletノックアウトマウスはウイルス感染に非常に弱いことから、今後、Ripletノックアウトマウスを使用することで炎症応答のメカニズム解明に大きく貢献できると期待される。
一方、RIG-I蛋白質に結合する分子として単離したDDX3分子は、RIG-Iによる炎症性サイトカイン産生のシグナルを増強するが、C型肝炎ウイルス蛋白質のcore蛋白質が、DDX3とRIG-I下流のアダプター分子であるIPS-Iとの結合を阻害し、RIG-IによるI型インターフェロン産生誘導のシグナルを阻害することを発見した。I型インターフェロンは強い抗ウイルス作用をもつことから、C型肝炎ウイルスのcore蛋白質が、DDX3とIPS-Iとの結合を阻害することでウイルスが持続的に感染し、炎症を引き起こすことができることが示唆された。
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