2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of an ESCRT complex-dependent microautophagy/proteasome sorting mechanism
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
22H04637
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平山 尚志郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80548280)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミクロオートファジー / プロテアソーム / ESCRT複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、凝集タウ陽性細胞を用いて、ESCRT-I複合体が凝集タウのミクロオートファジーによる分解とプロテアソーム分解に働くことを解明してきた。最終年度では、ESCRT-Iが凝集タウをミクロオートファジーに送り込む分子メカニズムと、ESCRT-Iがプロテアソーム分解に関わるメカニズムを明らかにし、ESCRT-Iが関与するプロテアソーム分解の基質の同定を行なった。最終年度の研究を経た新たな進展は以下になる。
1)ESCRT-I複合体だけではなく、ESCRT-III複合体のCHMP4が、凝集タウのミクロオートファジーによる分解に重要であることを明らかにした。また、ESCRT-IとESCRT-IIIを繋ぐアクセサリー因子であるPTPN23について、それぞれの結合ドメインを欠損させたり結合箇所に点変異を導入したりすることによって、PTPN23とESCRT-IIIの結合が凝集タウのミクロオートファジーによる分解に必要であることを明らかにした。
2)ESCRT-Iによる凝集タウの分解に、プロテアソームが機能すること、ESCRT-IおよびPTPN23とプロテアソームが細胞内で結合していることをこれまで明らかにしてきた。さまざまなドメイン欠損変異体を解析した結果、ESCRT-IのTSG101とプロテアソームが結合すること、またPTPN23はこれら複合体の安定化に関わることを明らかにした。
3)前年度は、コレステロール生合成の酵素がESCRT-I-プロテアソーム系によって分解されることを報告した。いくつかのコレステロール生合成の酵素を詳細に調べた結果、コレステロール生合成経路の律速酵素の一つをESCRT-I-プロテアソーム系の代表的な生理基質として同定した。また、プロテアソーム機能低下時にミクロオートファジーが亢進することも見出した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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