Analysis of free energy landscape, pathways, and flow of structural changes to complement high-speed molecular movie

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Non-equilibrium-state molecular movies and their applications
• Project/Area Number: 22H04745
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 北尾 彰朗 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (30252422)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アンサンブル / エネルギー地形 / 経路 / 流量 / PaCS-MD/MSM

Outline of Annual Research Achievements

画研究の清中グループとの共同研究としてアデノシンA2a受容体とリガンドの結合に関する研究に新たに取り組み、分子シミュレーションを用いた結合親和性を解析した。具体的には、パーキンソン病の治療薬として開発されたIstradefyllineと野生型および変異体アデノシンA2a受容体との結合自由エネルギーの違いや解離する際の経路の違いを分子動力学シミュレーションとdPaCS-MD/MSMを用いて解析した。変異型ではπ―π相互作用などによってIstradefyllineとの相互作用が強化されることや、解離経路が狭くなることで結合が強くなり解離しにくくなっていることが明らかになった。これが変異体における結合の強さにも反映されていると考えられる。
更に10マイクロメーターにも及ぶ巨大なタンパク質複合体である細菌べん毛の回転軸であるロッドとそれを支えるLP-リングについての研究も行った。回転に関わる自由エネルギー変化とロッドとLP-リング間の相互作用の解析からは、自由エネルギー変化がロッドとLP-リング間の水素結合・塩橋数と相関していることが明らかになった。回転する際には、ロッドとLP-リングのそれぞれにベアリングのように回転方向に並んでいる極性残基が水素結合・塩橋を付け替えながら回転していることで、エネルギー障壁の低いスムーズな回転を可能にしていることを示すことができた。これに対して、軸方向へのロッドの大きな動きを行うためには多数の水素結合・塩橋を破壊する必要がある。これはエネルギー的に非常に難しいので、ロッドが軸方向に抜けることを防止していると言える。
このように本研究では、タンパク質機能ダイナミクス解明：得られた結果を統合して、タンパク質立体構造が変化する時系列を多面的に解析し、機能を発揮するメカニズムを解明することができた。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Toronto(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: University of Toronto
• [Int'l Joint Research] University of East Anglia(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of East Anglia
• [Int'l Joint Research] University of KwaZulu-Natal(南アフリカ)
  • Country Name: SOUTH AFRICA
  • Counterpart Institution: University of KwaZulu-Natal
• [Journal Article] PaCS-Toolkit: Optimized Software Utilities for Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (PaCS-MD) Simulations and Subsequent Analyses (2024)
  • Author(s): Shinji Ikizawa, Tatsuki Hori, Tegar Nurwahyu Wijaya, Hiroshi Kono, Zhen Bai, Tatsuhiro Kimizono, Wenbo Lu, Duy Phuoc Tran, Akio Kitao
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 128 Pages: 3631-3642
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.4c01271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Energetic and Kinetic Origin of CALB Interfacial Activation Revealed by PaCS-MD/MSM (2023)
  • Author(s): Tegar Wijaya and Akio Kitao
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 127 Pages: 7431-7441
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.3c02041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集―タンパク質分子に対する圧力効果の原子レベルでの理解― 「高圧力による細菌べん毛モーターの回転制御」 (2023)
  • Author(s): 畑 宏明、北尾彰朗
  • Journal Title: 高圧力の科学と技術 Volume: 33 Pages: 69-75
  • DOI: 10.4131/jshpreview.33.69
  • Peer Reviewed
• [Presentation] べん毛LPリング・ロッド系の回転シミュレーション (2024)
  • Author(s): 北尾彰朗、山口智子、牧野文信、宮田知子、南野徹、加藤貴之、難波啓一
  • Organizer: 生体運動研究合同班会議2024
• [Presentation] べん毛モーター固定子MotA/Bタンパク質複合体のイオン透過シミュレーション(Simulating ion permeation through the flagellar motor stator MotA/B protein complexes) (2024)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran
  • Organizer: 2023年度べん毛研究交流会
• [Presentation] LPリング内のロッドの回転シミュレーション (2024)
  • Author(s): 北尾彰朗
  • Organizer: 2023年度べん毛研究交流会
• [Presentation] Gタンパク質アデノシンA2a受容体複合体活性化ダイナミクスの解明 (2024)
  • Author(s): 萩本紗理、北尾彰朗
  • Organizer: 第13回日本生物物理学会関東支部会
• [Presentation] Rotational mechanisms of bacterial flagellumand roles of water (2023)
  • Author(s): Akio Kitao
  • Organizer: TSRC Workshop [Protein Dynamics]
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms of Bacterial flagellar rotation and roles of water as lubricant (2023)
  • Author(s): 北尾彰朗
  • Organizer: 理研研究会「Multi-scale Molecular Dynamics Simulation and Machine Learning of Biomolecular Systems」
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Sampling the conformational transition of the monomer of Nsp15 of the SARS-nCoV2 gives a hint to inhibit its hexamer (2023)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran and Akio Kitao
  • Organizer: NanoBioCoM2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Conformational Dynamics and Association/Dissociation Processes of Biological Macromolecules Investigated by Advanced Molecular Simulation (2023)
  • Author(s): Akio Kitao
  • Organizer: ICMS2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] An efficient screening, an accurate evaluation, and a simple prediction of protein complex structures (2023)
  • Author(s): Kazuhiro Takemura and Akio Kitao
  • Organizer: ICMS2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Conformational Change and Association/Dissociation of Proteins investigated by Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (2023)
  • Author(s): Akio Kitao
  • Organizer: Core-to-core international symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] タンパク質で構築された軸と軸受け：ロッドとLPリングが働く仕組み (2023)
  • Author(s): 北尾彰朗
  • Organizer: 山田科学振興財団2023年度研究交歓会
  • Invited
• [Presentation] How the bacterial Flagellar Motor stator works: an insight from molecular dynamics simulation (2023)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran、Akio Kitao
  • Organizer: CCP2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Effect of Tricaprylin Surface on The Lid Region Dynamics of Candida antarctica Lipase B (2023)
  • Author(s): Tegar Nurwahyu Wijaya and Akio Kitao
  • Organizer: 第61回日本生物物理学会年会
• [Presentation] Unveiling the mGLU1 dimer dynamics during partially-active to inactive state transition (2023)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran、Kitao Akio
  • Organizer: 令和５年度 新学術領域研究「高速分子動画」シンポジウム
• [Presentation] Unveiling the dynamics of Adenosine A2a receptor coupling to the G proteins: a molecular dynamics simulation study（アデノシンA2a受容体とGタンパク質との結合のダイナミクスの解明： 分子動力学シミュレーション研究による） (2023)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran, Sari Hagimoto and Akio Kitao
  • Organizer: 第61回日本生物物理学会年会
• [Presentation] Molecular mechanisms of structure support and smooth rotation in the bushing/rod complex of bacterial flagella (2023)
  • Author(s): 北尾彰朗
  • Organizer: 高速分子動画 国際シンポジウム2023
• [Presentation] How the mGLU1 receptor dimer be activated: a molecular dynamics study (2023)
  • Author(s): Duy Phuoc Tran
  • Organizer: 高速分子動画 国際シンポジウム2023
• [Remarks] 北尾研ホームページ
  • URL: https://www.kitao.bio.titech.ac.jp/index.html
• [Remarks] 北尾研twitter
  • URL: https://twitter.com/compprosci
• [Remarks] 北尾研Facebook
  • URL: https://www.facebook.com/CompProtSci/
• [Remarks] 北尾研YouTube
  • URL: https://www.youtube.com/channel/UCuUd9AnHzKNHPqRt7PHy99g/videos
• [Remarks] PaCS-Toolkit
  • URL: https://github.com/Kitaolab/PaCS-Toolkit