2022 Fiscal Year Annual Research Report
Characterization of blood-brain barrier (BBB), blood-arachnoid barrier (BAB), and blood-cerebrospinal fluid barrier (BCSFB) in human brain biometal dynamics
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System |
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| Project/Area Number |
22H04798
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
内田 康雄 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (70583590)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 血液クモ膜関門 / 血液脳脊髄液関門 / 血液脳関門 / SWATH / qGAP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの報告に基づくと、銅イオンは、脳室周辺組織に過剰に蓄積している。脳室に最も近い関門は、血液脳脊髄液関門である。そこで、血液脳関門・血液クモ膜関門・血液脳脊髄液関門における銅イオン輸送担体の発現量を測定した。その結果、銅輸送ATPaseであるATP7aおよびATP7b、hephaestinおよびcopper transporterであるCTR1の発現量が、血液脳関門や血液クモ膜関門に比べて、血液脳脊髄液関門において、顕著に高いことが明らかとなった。従って、血液脳脊髄液関門のこれらの銅イオン輸送分子の高発現が、脳室への銅イオンの積極的な供給と、それに続く脳室周囲組織への銅イオンの伝播に寄与したものと考えられる。
領域内の連携研究の成果として、グリコシルフォスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型タンパク質との関連で興味深い結果が得られた：オルガネラの内腔に亜鉛を供給する初期分泌経路のZNT(ZNT5-ZNT6 heterodimer (ZNT5-6) およびZNT7 homodimer (ZNT7))が、細胞表面でのGPIアンカータンパク質の発現に必須であることを発見し、JBC誌にて発表した（J Biol Chem. 2022 Jun; 298(6): 102011. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102011）。ZNT5-6とZNT7の亜鉛輸送機能の喪失は、phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis (PIG) 遺伝子を欠損した変異細胞と同様に、GPIアンカータンパク質の著しい減少をもたらす。メダカのZNT5とZNT7遺伝子を破壊すると、ゼブラフィッシュのPIG変異体と同様の触覚不感症の表現型が見られる。これらの知見は、これまで知られていなかった、初期分泌経路におけるGPIアンカータンパク質の発現制御とタンパク質品質管理に関する新たな知見を提供すると期待される。本成果は、JBC誌のみならず、第22回日本蛋白質科学会年会のワークショップ8「多彩な分野からなる「生命金属科学」の最前線」で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通り、それぞれの中枢関門について金属輸送担体を網羅的に同定し、定量できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
定量プロテオミクス解析を基盤として、脳内金属分布の制御メカニズムを解析し、血液脳関門・血液クモ膜関門・血液脳脊髄液関門の役割の違いを整理する。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] A Human Blood-Arachnoid Barrier Atlas of Transporters, Receptors, Enzymes, Tight Junction and Marker Proteins: Comparison with Dog and Pig in Absolute Abundance2022
Author(s)
Uchida Y, Takeuchi H, Goto R, Braun C, Fuchs H, Ishiguro N, Takao M, Tano M, Terasaki T
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Journal Title
J Neurochem
Volume: 161(2)
Pages: 187-208
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Regional Differences in the Absolute Abundance of Transporters, Receptors and Tight Junction Molecules at the Blood-Arachnoid Barrier and Blood-Spinal Cord Barrier among Cervical, Thoracic and Lumbar Spines in Dogs2022
Author(s)
Takeuchi H, Suzuki M, Goto R, Tezuka K, Fuchs H, Ishiguro N, Terasaki T, Braun C, Uchida Y
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Journal Title
Pharm Res
Volume: 39(7)
Pages: 1393-1413
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Quantitative Targeted Absolute Proteomics for Better Characterization of an In Vitro Human Blood-Brain Barrier Model Derived from Hematopoietic Stem Cells2022
Author(s)
Dehouck MP, Tachikawa M, Hoshi Y, Omori K, Maurage CA, Strecker G, Dehouck L, Boucau MC, Uchida Y, Gosselet F, Terasaki T, Karamanos Y
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Journal Title
Cells
Volume: 11(24)
Pages: 3963
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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