2022 Fiscal Year Annual Research Report

Optimization of flow synthesis and application to diversed synthesis

Publicly Offered Research

Project Area	Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
Project/Area Number	22H05336
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	土井隆行東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)
Project Period (FY)	2022-06-16 – 2024-03-31
Keywords	フロー合成 / デジタル有機合成 / エノラート / 不斉合成
Outline of Annual Research Achievements	ヒドロキシカルボン酸部位に多様性を持たせるため、立体配置、炭素骨格、置換基の異なるリンカーを自在に合成できる合成法の開発を目指し研究を進めている。１）鍵反応として不斉アルドール反応を検討した。すなわち、Evansキラル補助基を有するアシルオキサゾリジノン誘導体からエノラートをZー選択的に生成し、直ちにアルデヒドと反応させて望むアルドール付加体を立体選択的に得る試みをフロー法で行った。基質と塩基の濃度と流速、反応温度、レジデンス時間を検討して、エノラートを調製した。そこに添加するアルデヒドの濃度とその流速、ならびにアルドール反応の温度とレジデンス時間を検討した。その結果、良好な収率で反応が進行することを明らかにしたが、反応条件を見出すために、かなりの実験が必要であった。多くの反応パラメーターを効率よく最適化することが必要であり、今後機械学習を利用して効率化を目指す。２）分子内クライゼン縮合を実施した。用いる塩基と溶媒を検討して、ラセミ化の起こらないテトラミン酸合成法をフロー法を用いて実現した。反応時間を秒単位で制御し、生成物を直ちに反応系外に放出することができるのが利点である。３）光触媒を用いた脱炭酸ー酸化を実現し、アミノビニルシステイン構造の簡便な新規合成法を見出した。光反応用のフローセルを共同研究で利用し、この反応がフロー法で実施できることを見出した。今後反応条件の最適化を行う予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason エノラートを活用した不斉アルドール反応、および分子内クライゼン縮合をフロー法で実現した。光触媒を用いた脱炭酸ーアルケン形成反応を開発し、光反応をフロー合成で行えることを見出した。
Strategy for Future Research Activity	キラル補助剤を用いた不斉アルドール反応あるいは不斉アルキル化について、フロー法を用い、熟練者でなくても反応を再現できるように反応設備・実験条件を精査する。エノラート形成における基質の濃度、流速、滞留時間、反応温度の最適化、および求電子試薬との反応における基質の濃度、流速、滞留時間、反応温度の最適化が必要であり、多くの反応パラメータを最適化する必要があるので、機械学習を活用する。ランダムに反応パラメーターを変え、できるだけ少ない実験回数で反応パラメータを最適化する検討を行い、これを多様な基質において応用できるようにする。