2023 Fiscal Year Annual Research Report
超硫黄分子に着目したアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能の探索
Publicly Offered Research
| Project Area | Life Science Innovation Driven by Supersulfide Biology |
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| Project/Area Number |
22H05559
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
若杉 桂輔 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (20322167)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2024-03-31
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| Keywords | 超硫黄分子 / アミノアシルtRNA合成酵素 / 蛋白質 / 機能 / 制御機構 / アミノアシル化反応 / 多機能性蛋白質 / トリプトファニルtRNA合成酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトのトリプトファニルtRNA合成酵素(TrpRS)は、新型コロナウイルスに感染すると最も発現量が増加する蛋白質の一つであることが判明し、炎症・免疫の観点から近年非常に着目されている。ヒトTrpRSはインターフェロン(IFN)-γで発現量が著しく増加する。超硫黄分子には炎症性サイトカインIFN-γの働きを抑える効果がある。我々は、ヒト細胞へのIFN-γ処理により、免疫寛容を誘導する細胞外から細胞内へのトリプトファン(Trp)に対する高い親和性と高い選択性を有する高感度Trp取り込みが著しく増加し、ヒトTrpRS蛋白質と細胞のTrp飢餓条件が高感度Trp取り込みに重要であることを明らかにしてきた。本研究では、この我々が発見した、ヒトIFN-γ刺激下でのヒトTrpRSを介する高感度なTrp取り込みの作用機序の解明に挑んだ。まず、トリプトファニルAMPを合成できないTrpRS変異体の過剰発現では細胞の高感度Trp取り込みが促進されないことや、TrpRSのトリプトファニルAMP合成を抑制すると高感度Trp取り込みが低下することを示し、TrpRSがトリプトファニルAMPの合成を介して高感度Trp取り込みを促進することを明らかにした。また、ヒトTrpRSがトリプトファニルAMPをターゲット蛋白質のLys残基に反応させることによりトリプトファニル化修飾を行うこと、また、Trp飢餓条件において、ヒトTrpRSは多くの蛋白質と特異的に結合することを明らかにした。さらに、マウスでは、ヒトTrpRSと同じ分子長のものに加え、alternative splicingによりC末端に6アミノ酸配列が付加されたTrpRSバリアントが産生され、IFN-γによりその発現量が増加すること、また、そのマウスTrpRSバリアントでは6アミノ酸配列内のCys残基の硫黄が機能制御に重要であることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD42023
Author(s)
Kimura Akihiro, Takagi Takeshi, Thamamongood Thiprampai, Sakamoto Satoshi, Ito Takumi, Seki Iwao, Okamoto Masahiro, Aono Hiroyuki, Serada Satoshi, Naka Tetsuji, Imataka Hiroaki, Miyake Kensuke, Ueda Takuya, Miyanokoshi Miki, Wakasugi Keisuke et al.
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Journal Title
Annals of the Rheumatic Diseases
Volume: 82
Pages: 1153-1161
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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