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2011 Fiscal Year Annual Research Report

シナプスパソロジーにおける脱リン酸化酵素PP1/PP2Aのスパイン制御機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaGeneration of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number 23110501
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

塩田 倫史  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (00374950)

Keywordsシナプス病態 / 神経細胞 / 脱リン酸化酵素 / スパイン / 細胞核内
Research Abstract

本研究の目的は、神経細胞核内における脱リン酸化酵素PP1・PP2Aを同定し、精神疾患のシナプスパソロジーにおける核内脱リン酸化酵素PP1・PP2Aの役割を明らかとすることである。私達を含めたこれまでの国内外の研究により、神経細胞におけるPP1は、精神疾患に関連する因子であることと、主に細胞核内に局在することが示唆されている。PP1・PP2Aはシナプスだけでなく、神経細胞核内においてCaMKII等のリン酸化酵素活性を制御し、病態関連因子の機能調節を担っていると考えられる。また、核内のCaMKII/PP1・PP2A活性バランス不全はスパイン形態異常、学習障害を引き起こすことが予想される。しかしながら、核内におけるPP1・PP2Aの機能的な役割は未だ明らかとなっていない。本研究では以下の2点を明らかとすることを目的とする。1)神経細胞核内におけるPP1・PP2Aアイソフォームと核内PP1・PP2A脱リン酸化酵素活性の同定.2)神経細胞核内CaMKII/PP1・PP2A活性バランスの破綻によるスパイン形態、シナプス伝達の変化とその生理的役割.これまでに、神経細胞核内の脱リン酸化酵素に着目し、疾患関連遺伝子の発現とシナプス分子の発現、それによるシナプス機能に与える影響に関する研究は未だ報告がない。脱リン酸化酵素PP1・PP2Aの神経細胞核内におけるスパインの制御機構を明らかとすることは、シナプス病態解明の一旦を担うことができる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

神経芽細胞腫Neuro-2aにおけるCaMKIIδ3の細胞内局在は細胞質と核の両方で見られた。しかしながら、脱リン酸化酵素であるプロテインホスファターゼ1(PP1)を共発現させることで、CaMKIIδ3は核内にのみ局在が認められた。また、CaMKIIδ3の核移行シグナル近傍に存在するSer332をAlaに変異したCaMKIIδ3(S332A)は核内にのみ局在が見られることから、PP1はCaMKIIδ3のSer332を脱リン酸化することで、CaMKIIδ3の核内移行を促進する可能性がある。さらに、CaMKII活性測定を行ったところ、PP1/CaMKIIδ3共発現細胞とCaMKIIδ3(S332A)発現細胞では核画分においてCaMKII活性が有意に上昇すること、Ser332をAspに変異したCaMKIIδ3(S332D)ではその上昇が見られないことが明らかとなった。BDNF mRNA発現に関してもPP1/CaMKIIδ3共発現細胞とCaMKIIδ3(S332A)発現細胞はmock細胞と比較して有意な上昇が見られた。これらの結果は、これまでに報告されてきたPP1のCaMKII(Thr287)脱リン酸化による活性抑制機構とは異なるものであり、PP1はCaMKIIδ3のThr287ではなくSer332を優先的に脱リン酸化し、核内のCaMKII活性を上昇させ、神経細胞におけるBDNFの発現を上昇させる機能を担っている。

Strategy for Future Research Activity

脳内における中脳黒質緻密質のドパミン分泌細胞は、ドパミン神経変性疾患であるパーキンソン病だけでなく、統合失調症やADHD等においても重要な役割を担っている。私達はこれまで、カルシウム・カルモデュリン依存性プロテインキナーゼIIδ3(CaMKIIδ3)が黒質緻密質に豊富に存在すること、また、CaMKIIδ3の核内活性は神経突起伸長に重要な役割を担う脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor ; BDNF)の発現に関与することを見出した。そこで、本研究課題では今後以下の2点に関して検討する。
1)マウス中脳培養細胞におけるCaMKII/PP1・PP2A活性バランスのスパイン制御機構の解明
2)in vivoマウス黒質緻密部におけるCaMKII/PP1・PP2A活性バランスのBDNF遺伝子発現調節とドパミン神経細胞の樹状突起・スパインの定量的解析

  • Research Products

    (37 results)

All 2012 2011

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results) Presentation (24 results)

  • [Journal Article] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101 : enhancement of long-term potentiation and CaMKII autophosphorylation in rat cortical slices2012

    • Author(s)
      Moriguchi S, Shioda N, Yamamoto Y, Tagashira H, Fukunaga K
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 121 Pages: 44-53

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel dopamine D2 receptor signaling through proteins interacting with the third cytoplasmic loop2012

    • Author(s)
      Fukunaga K, Shioda N
    • Journal Title

      Mol Neurobiol

      Volume: 45 Pages: 144-152

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant hippocampal spine morphology and impaired memory formation in neuronal platelet-derived growth factor beta-receptor lacking mice2011

    • Author(s)
      Shioda N, Moriguchi S, Oya T, Ishii Y, Shen J, Matsushima T, Nishijo H, Sasahara M, Fukunaga K
    • Journal Title

      Hippocampus

      Volume: (in press)

    • DOI

      doi:10.1002/hipo.20973

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CaMKIIδB Mediates Aberrant NCX1 Expression and the Imbalance of NCX1/SERCA in Transverse Aortic Constriction-Induced Failing Heart2011

    • Author(s)
      Lu YM, Huang J, Shioda N, Fukunaga K, Shirasaki Y, Li XM, Han F
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 6 Pages: e24724

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct cardioprotective effects of 17ss-estradiol and dehydroepiandrosterone on pressure overload-induced hypertrophy in ovariectomized female rats2011

    • Author(s)
      Tagashira H, Bhuiyan S, Shioda N, Fukunaga K
    • Journal Title

      Menopause

      Volume: 18 Pages: 1317-1326

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activity is associated with abnormal dendritic spine morphology in the ATRX mutant mouse brain2011

    • Author(s)
      Shioda N, Beppu H, Fukuda T, Li E, Kitajima I, Fukunaga K
    • Journal Title

      J.Neurosci.

      Volume: 31 Pages: 346-358

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy2011

    • Author(s)
      Moriguchi S, Oomura Y, Shioda N, Han F, Hori N, Aou S, Fukunaga K
    • Journal Title

      Mol.Cell Neurosci.

      Volume: 46 Pages: 101-107

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice2011

    • Author(s)
      Nogami T, Beppu H, Tokoro T, Moriguchi S, Shioda N, Fukunaga K, Ohtsuka T, Ishii Y, Sasahara M, Shimada Y, Nishijo H, Li E, Eatajima I
    • Journal Title

      Hippocampus

      Volume: 21 Pages: 678-687

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Abnormal dendritic spine morphology and its signal transduction mechanisms in mental retardation2011

    • Author(s)
      Shioda N, Fukunaga K
    • Journal Title

      Seikagaku

      Volume: 83 Pages: 1113-1117

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dopamine D2 receptor as a novel target molecule for heart-type fatty acid binding protein2011

    • Author(s)
      Shioda N, Yamamoto Y, Owada Y, Fukunaga K
    • Journal Title

      Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi

      Volume: 31 Pages: 125-130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neurochemical mechanisms of a novel Alzheimer's disease therapeutics on improvement of cognition and depressive behavior2011

    • Author(s)
      Shioda N, Yamamoto Y, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 131 Pages: 505-511

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of dopaminergic neuronal activity by heart-type fatty acid binding protein in the brain2011

    • Author(s)
      Yamamoto Y, Shioda N, Owada Y, Fukunaga K
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 131 Pages: 497-501

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional roles of constitutively active calcineurin in delayed neuronal death after brain ischemia2011

    • Author(s)
      Shioda N, Fukunaga K
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 131 Pages: 13-20

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害のメカニズム2012

    • Author(s)
      矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-20120330
  • [Presentation] Fluvoxamineはsigma-1受容体を介してミトコンドリアATP産生を促進する2012

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-20120330
  • [Presentation] 脂肪酸結合タンパク質によるドパミンD2受容体の機能調節2012

    • Author(s)
      福永浩司、塩田倫史
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 心筋小胞体-ミトコンドリアカルシウムシグナルにおけるsigma-1受容体の役割2012

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 新規アルツハイマー病治療薬候補化合物ST101はT型カルシウムチャネルを活性化して大脳皮質LTPを促進する2012

    • Author(s)
      森口茂樹、塩田倫史、山本由似、田頭秀章、福永浩司
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 新規シグマ1受容体によるミトコンドリア機能調節と神経細胞死2012

    • Author(s)
      塩田倫史、石川潔、福永浩司
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 新規アルツハイマー病治療薬候補化合物ST101は海馬内アセチルコリン遊離を促進して認知機能を改善する2012

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、韓峰、森口茂樹、福永浩司
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質欠損マウスの不安様行動の神経化学的機序2011

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
    • Organizer
      第39回薬物活性シンポジウム
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20111121-20111122
  • [Presentation] Stimulation of sigma-1 receptor improves cognitive functions through CaMKII activation2011

    • Author(s)
      K.Fukunaga, S.Moriguchi, Y.Yamamoto, N.Shioda
    • Organizer
      Neuroscience 2011
    • Place of Presentation
      Washington, DC, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Characterization of novel Alzheimer's therapeutic, ST101 in brain functions2011

    • Author(s)
      Y.Yamamoto, N.Shioda, S.Moriguchi, K.Fukunaga
    • Organizer
      Neuroscience 2011
    • Place of Presentation
      Washington, DC, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Identification and characterization of a novel sigma-1 receptor splicing variant in mouse brain2011

    • Author(s)
      N.Shioda, K.Ishikawa, K.Fukunaga
    • Organizer
      Neuroscience 2011
    • Place of Presentation
      Washington, DC, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の脳内機構2011

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
    • Organizer
      第62回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20110929-20110930
  • [Presentation] 新規sigma-1受容体スプライスバリアントによるミトコンドリア内カルシウム濃度の制御2011

    • Author(s)
      石川潔、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第62回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20110929-20110930
  • [Presentation] 心筋小胞体-ミトコンドリアのカルシウム連関におけるsigma-1受容体の役割2011

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第62回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20110929-20110930
  • [Presentation] ATRX変異精神遅滞マウスにおけるスパイン形態異常2011

    • Author(s)
      福永浩司、塩田倫史、別府秀幸、北島勲
    • Organizer
      第54回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      石川
    • Year and Date
      20110926-20110928
  • [Presentation] 脳内sigma-1受容体の新規スプライスバリアントsigma-1 short受容体の発現と機能2011

    • Author(s)
      石川潔、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第54回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      石川
    • Year and Date
      20110926-20110928
  • [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスの不安様行動の神経機序2011

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
    • Organizer
      第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20110915-20110917
  • [Presentation] 心臓におけるsigma-1受容体の役割とsigma-1受容体アゴニストの心筋保護作用2011

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第22回霧島神経薬理フォーラム
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20110819-20110821
  • [Presentation] Non genomic cardioprotective effect of DHEA on cardiac hypertrophy. Comparison with 17beta-estradiol-induced cardioprotection2011

    • Author(s)
      Tagashira H, Bhyuiyan MS, Shioda N, Fukunaga K
    • Organizer
      Basic Cardiovascular Sciences 2011 Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      New Orleans, Louisiana, USA
    • Year and Date
      20110718-20110721
  • [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の神経機序2011

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
    • Organizer
      第33回生物学的精神医学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20110521-20110522
  • [Presentation] 心筋細胞ミトコンドリアカルシウム輸送におけるsigma-1受容体の役割2011

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第21回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2011-12-02
  • [Presentation] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害とCaMKII活性低下の関連性2011

    • Author(s)
      矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
    • Organizer
      第50回記念日本薬学会東北支部大会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2011-10-30
  • [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の神経機序2011

    • Author(s)
      山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
    • Organizer
      第33回生物学的精神医学会若手研究者育成プログラム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-05-20
  • [Presentation] eNOSの発現とリン酸化反応を介したフルボキサミンの心機能改善作用2011

    • Author(s)
      田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
    • Organizer
      第11回日本NO学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-05-11

URL: 

Published: 2013-06-26  

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