2011 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝性パーキンソン病動物モデルに基づく選択的ドパミン神経変性のメカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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23110507
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
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| Keywords | Parkin / PINK1 / メダカ / TILING / 遺伝子ノックアウト / ミトファジー / マイクロアレイ / 細胞死 |
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| Research Abstract |
遺伝性パーキンソン病PARK2およびPARK6の動物モデルとなるParkinおよびPINK1の遺伝子ノックアウトメダカをTILLING法によって同定し、その表現型を解析してきた。ParkinとPINK1はそれぞれ細胞質に存在するユビキチンリガーゼ、ミトコンドリアに局在するタンパク質リン酸化酵素であり、ショウジョウバエでは遺伝子相互作用があり、同じシグナル経路上にあって、PINK1が上流、Parkinが下流の関係にある。哺乳類では最近、Parkin,PINK1が傷害されたミトコンドリアのオートファジーによる分解処理(ミトファジー)の促進に関わっていることが判明し、そのメカニズムの解明に注目が集まっている。きわめて興味深いことに、ParkinおよびPINK1のノックアウトメダカは単独では神経変性を生じないが、掛け合わせてParkin/PINK1ダブルノックアウトメダカ(dKO)にすると一年齢で黒質線条体経路のドパミン神経とノルアドレナリン神経が特異的な神経脱落を生じる。これはParkin,PINK1が相補的な関係にあり、ミトファジー以外の生命現象に関与する可能性を示唆する。この分子メカニズムを明らかにするため、野生型とdKOの全脳を用いてRNAマイクロアレイを行った。3対のサンプルで全く同じ傾向がみられた遺伝子の中にアポトーシス誘発遺伝子Xがあった。この遺伝子Xの発現を野生型とdKOの脳において定量的RT-PCRで解析すると、遺伝子XはdKOにおいて野生型の数十倍の発現を示すことがわかった。現在、この遺伝子XがdKOの神経変性に関与しているかどうかの機能解析に着手している。
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