2011 Fiscal Year Annual Research Report
運動障害と認知障害を切り分けるパーキンソン病のサーキットパソロジー
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
23110508
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
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| Keywords | パーキンソン病 / 黒質 / 線条体 / ドーパミン / ウイルスベクター |
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| Research Abstract |
(1)α-synuclein発現ウイルスベクターの作製
発現制御ベクターとして、AAV-floxed/stop-GFPベクターのGFP配列を、wild-typeb human α-synucleinに加えて、A53P変異型α-synucleinの配列に置換したベクターを作製した。
(2)α-synuclein誘導性パーキンソン病モデルザルの作出
CreリコンビナーゼとGFPを発現する逆行性レンチウイルスベクターをサルの線条体全体に注入し、その数週間後に、wild-type α-synucleinや変異型α-synucleinを発現するAAV-floxed/stop-α-synucleinを黒質に注入したサルを作製した。これらのサルに前もってトレーニングしておいた採餌運動課題を実行させて、運動障害の程度を解析するとともに、チロシン水酸化酵素(TH)およびα-synucleinの免疫染色により黒質ドーパミンニューロンの変性・脱落の程度を解析した。その結果、変異型α-synucleinの方がwild-type α-synucleinよりも効果的に細胞死を誘導できることを確認した。
(3)パーキンソン病関連行動課題のトレーニング
パーキンソン病に関連する行動課題として、採餌運動課題に加えて到達運動課題、さらに、Wisconsin Card Sorting Test(WCST)やギャンブル課題などの認知課題をサルにトレーニングすることを開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「α-synuclein発現ウイルスベクターの作製」を終了するとともに、「α-synuclein誘導性パーキンソン病モデルザルの作出」についても、当該ウイルスベクターを用いて、線条体に投射する黒質ドーパミンニューロンを広範囲に変性・脱落させたパーキンソンモデルザルの作出に成功し、変異型α-synucleinの方がwild-type α-synucleinよりも効果的に細胞死を誘導できることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
「α-synuclein誘導性パーキンソン病モデルザルの作出」については、CreリコンビナーゼとGFPを発現する逆行性レンチウイルスベクターをサルの被殻の後方部もしくは前方部(あるいは尾状核)に、A53P変異型α-synucleinを発現するAAV-floxed/stop-α-synucleinベクターを黒質の内側部あるいは外側部に注入することにより、線条体への局在性投射を有する特定の黒質ドーパミンニューロン群を選択的に変性・脱落させたパーキンソンモデルザルを作製する。このようなサルにおいて行動学的および組織学的変化を解析する。行動課題には、採餌運動課題に加えて、現在トレーニングを実施している到達運動課題、Wisconsin Card Sorting Test(WCST)やギャンブル課題などの認知課題を用いる。
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Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Neuron-specific gene transfer through retrograde transport of lentiviral vector pseudotyped with a novel type of fusion envelope glycoprotein2011
Author(s)
Kato S, Kuramochi M, Takasumi K, Kobayashi K, Inoue K, Takahara D, Hitoshi S, Ikenaka K, Shimada T, Takada M, Kobayashi K
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Journal Title
Hum Gene Ther
Volume: 22
Pages: 1511-1523
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Parkin-mediated protection of dopaminergic neurons in a chronic MPTP-minipump mouse model of Parkinson disease2011
Author(s)
Yasuda T, Hayakawa H, Nihira T, Ren YR, Nakata Y, Nagai M, Hattori N, Miyake K, Takada M, Shimada T, Mizuno Y, Mochizuki H
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Journal Title
J Neuropathol Exp Neurol
Volume: 70
Pages: 686-697
DOI
Peer Reviewed
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