ヒト脳神経疾患を惹起するシナプス関連分子異常探索

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110513
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (80325638)
• Keywords: シナプス関連分子 / 遺伝子変異 / 次世代シーケンス / 脊髄小脳変性症 / てんかん

Research Abstract

常染色体劣性遺伝性小脳失調症(以下ARCA)は、非進行性の小脳低形成や進行性の脊髄小脳変性症(以下SCA)等を含む不均一な疾患の総称である。これまでに20種類以上のARCA責任遺伝子が同定されており、欧米諸国ではFriedrich失調症の頻度が最も高いが、日本人では報告例がなく、ARCAの遺伝的原因は不明な点も多い。本年度は、精神運動発達を基礎に持ち、高齢になってから失調症状が明らかとなった1家系の近親婚ARCA家系を対象として次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、その疾患責任遺伝子を単離することを目的とした。homozygosity mappingでは3領域、計11.35Mbが候補領域としてクローズアップされた。エクソーム解析の結果では同候補領域内に、SNP登録のないアミノ酸変異を伴うホモ接合性変異は2種類であり、サンガー法でも存在が確認された。このうち家系内表現型と変異が連鎖したのはSYT14のミスセンス変異のみであった。この変異は正常日本人576アレルで認められず、複数の変異効果予測プログラムにおいて病的であることが示唆された。同遺伝子のmRNAはヒト、マウス脳(特に小脳)において発現し、マウスおよびヒト小脳の免疫染色では同遺伝子産物はPurkinje細胞に特異的に局在した。野生型、および変異型のタンパク質を培養細胞(COS-1細胞)に強制発現すると、野生型では細胞膜近傍への蓄積が認められるのに対し、変異型では細胞膜近傍への局在がみられず、小胞体への局在が観察された。細胞内局在の変化は細胞分画法によっても確認された。以上から同定した変異がARCAの原因であることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ARCAの新規原因遺伝子の一つであるSYT14を同定することに成功し、解析手法の妥当性を示すことができた。

Strategy for Future Research Activity

同様にSNPマッピングや次世代シーケンシングを利用した効率的な遺伝子単離を展開していく予定である。ARSCAあるいは小児てんかんを対象に効率的なシナプス関連分子探索を行う。

Research Products

• [Journal Article] SMOC1 is essential for ocular and limb development in humans and mice (2011)
  • Author(s): Okada I, et al., Matsumto N, et al
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 88 Pages: 30-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dandy-Walker malformation associated with heterozygous ZIC1 and ZIC4 deletion : Report of a new patient (2011)
  • Author(s): Tohyama J, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Pages: 130-131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CANT1 is also responsible for Desbuquois dysplasia, type 2 and Kim variant (2011)
  • Author(s): Furuichi T, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: J Med Genet Volume: 48 Pages: 32-37
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paternal mosaicism of a STXBP1 mutation in Ohtahara syndrome (2011)
  • Author(s): Saitsu H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80 Pages: 484-488
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Familial Simpson-Golabi-Behmel syndrome : Studies of X-chromosome inactivation and clinical phenotypes in two female individuals with GPC3 mutations (2011)
  • Author(s): Yano S, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80 Pages: 466-471
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Breakpoint determination of X ; autosome balanced translocations in four patients with premature ovarian failure (2011)
  • Author(s): Nishimura-Tadaki A, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 52 Pages: 156-160
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A de novo deletion of 20q11.2-q12 in a boy presenting with abnormal hands and feet, retinal dysplasia, and intractable feeding difficulty (2011)
  • Author(s): Hiraki Y, et al, Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 152 Pages: 409-414
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Axenfeld-Rieger anomaly and Axenfeld-Rieger syndrome : clinical, molecular-cytogenetic, and DNA array analyses on three patients with chromosomal defects at 6p25 (2011)
  • Author(s): Tonoki H, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Pages: 2925-2932
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo 19q13.42 duplications involving NLRP gene cluster in a patient with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (2011)
  • Author(s): Tadaki H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56 Pages: 343-347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel homozygous mutation of DARS2 may cause a severe LBSL variant (2011)
  • Author(s): Miyake N, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80 Pages: 293-296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exonic deletion of CASP10 in a patient presenting with systemic juvenile idiopathic arthritis, but not with autoimmune lymphoproliferative syndrome type IIa (2011)
  • Author(s): Tadaki H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Int J Immunogenet Volume: 38 Pages: 287-293
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid detection of a mutation causing X-linked leukodystrophy by exome sequencing.j (2011)
  • Author(s): Tsurusaki Y, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: J Med Genet Volume: 48 Pages: 606-609
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC) in an infant with Down syndrome (2011)
  • Author(s): Narumi Y, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: Clin Dysmorphol Volume: 20 Pages: 166-167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A founder mutation of CANT1 common in Korean and Japanese Desbuquois dysplasia (2011)
  • Author(s): Dai J, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56 Pages: 398-400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic commentary : De novo mutations in epilepsy (2011)
  • Author(s): Saitsu H, Matsumoto N
  • Journal Title: Dev Med Child Neurol Volume: 53 Pages: 806-807
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Delineation of dermatan 4-O-sulfotransferase 1 deficient Ehlers-Danlos syndrome : Observation of two additional patients and comprehensive review of 20 reported patients (2011)
  • Author(s): Shimizu K, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Pages: 1949-1958
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early infantile epileptic encephalopathy associated with the disrupted gene encoding Slit-Robo Rho GTPase activating protein 2 (SRGAP2) (2011)
  • Author(s): Saitsu H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 158 Pages: 199-205
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA polymerase III subunits cause an autosomal recessive hypomyelinating leukoencephalopathy (2011)
  • Author(s): Saitsu H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 90 Pages: 86-90
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing of two patients in a family with atypical X-linked leukodystrophy (2011)
  • Author(s): Tsurusaki Y, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80 Pages: 161-166
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spectrum of MLL2 (ALR) mutations in 110 cases of Kabuki syndrome (2011)
  • Author(s): Hannibal MC, et al., Matsumoto N, et al
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Pages: 1511-1516
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A response to : Loss of dermatan-4-sulfotransferase 1 (D4ST1/CHST14) function represents the first dermatan sulfate biosynthesis defect, "Dermatan sulfate-deficient adducted thumb-clubfoot syndrome". Which name is appropriate, "Adducted thumb-clubfoot syndrome" or "Ehlers-Danlos syndrome"? (2011)
  • Author(s): Kosho T, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Hum Mut Volume: 32 Pages: 1507-1509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing reveals a homozygous SYT14 mutation in adult-onset autosomal recessive spinocerebellar ataxia with psychomotor retardation (2011)
  • Author(s): Doi H, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 89 Pages: 320-327
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A homozygous Mutation in RNU4ATAC as a cause of microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I (MOPDI) with associated pigmentary disorder (2011)
  • Author(s): Abdel-Salam GMH, et al., Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Pages: 2885-2896
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disease genome analysis using next generation sequencer (2011)
  • Author(s): Naomichi Matsumoto
  • Organizer: The 34^<th> annual meeting of the molecular biology society of Japan
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama, Yokohama(invited speaker)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] 遺伝性神経疾患のエクソーム解析 (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 国立精神・神経医療研究センターTMC棟/クラスター研究棟開棟記念講演会
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター・小平(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-22
• [Presentation] ヒト遺伝性疾患の原因解明を目指して (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ・千葉(学会賞受賞講演)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 次世代シーケンサーを用いたヒト疾患ゲノム解析法 (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ・千葉(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 次世代シーケンサーを用いた疾患ゲノム解析の現状 (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 第18回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • Place of Presentation: 佐賀大学医学部・佐賀(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] 次世代シーケンス法による疾患研究の最前線 (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 第一回サイトジェノミクスセミナー
  • Place of Presentation: 三菱化学メディエンス志村事業所・東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] もやもや病の遺伝学:最近わかってきたこと (2011)
  • Author(s): 松本直通
  • Organizer: 大阪難症例脳血管疾患研究会・大阪もやもや病研究会
  • Place of Presentation: 千里阪急ホテル・大阪(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/matsumoto2011_8.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/matsumoto2011_10.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/saitsu2011_12.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/matsumoto2012_03.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/matsumoto2012_0319.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] コフィン-シリス症候群の検出方法 (2012)
  • Inventor(s): 松本直通・鶴崎美徳・三宅紀子
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願2012-136
  • Filing Date: 2012-01-04
• [Patent(Industrial Property Rights)] 常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症の検出方法 (2011)
  • Inventor(s): 松本直通・土井宏
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願2011-136277
  • Filing Date: 2011-06-20
• [Patent(Industrial Property Rights)] RNF213遺伝子多型による重症型もやもや病の予測方法 (2011)
  • Inventor(s): 松本直通・宮武聡子
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願2011-175013
  • Filing Date: 2011-08-10
• [Patent(Industrial Property Rights)] び慢性大脳白質形成不全症の検出方法 (2011)
  • Inventor(s): 才津浩智・松本直通
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願2011-226488
  • Filing Date: 2011-10-14
• [Patent(Industrial Property Rights)] 孔脳症および周産期脳出血の検出方法 (2011)
  • Inventor(s): 才津浩智・松本直通
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願2011-247457
  • Filing Date: 2011-11-11