2011 Fiscal Year Annual Research Report
ＩＬ１ＲＡＰＬ１によるシナプス形成調節と精神遅滞・自閉症の発症機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
23110530
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉田 知之 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372367)
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| Keywords | シナプス / 知的障害 / 自閉症 / シナプスオーガナイザー |
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| Research Abstract |
① 知的障害・自閉症の原因遺伝子産物Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1(IL1RAPL1)の細胞外ドメインは神経細胞膜上のリガンドに結合し、シナプス前終末誘導のシグナルを入れるのに十分であることが示されていた。IL1RAPL1の細胞外ドメインをベイトとしたアフィニティークロマトグラフィーによって、受容体型チロシンキナーゼ(PTP)δを同定した。PTPδはIL1RAPL1によるシナプス前終末の誘導に不可欠なリガンドであることが明らかとなった。PTPδとIL1RAPL1によるトランスシナプティック複合体は双方向性に興奮シナプスを誘導することを明らかにした。② IL1RAPL1の細胞内ドメインをベイトとしたアフィニティークロマトグラフィーにより、約１０種類のタンパク質を同定した。これらのタンパク質の中には自閉症や知的障害に関連したタンパク質が含まれていた。更に、一部の結合タンパク質に関しては、結合に関与するドメインを同定した。③ IL1RAPL1欠損マウスにおいて興奮性シナプス構造であるスパインの減少の認められる脳領域を同定した。また、IL1RAPL1欠損マウスの行動バッテリーテストを行った。知的障害、自閉症の症状に関連した学習能力及び社会性に関連する行動テストを行っている。④ Cre組換え酵素依存的にIL1RAPL1遺伝子を欠損するflox-IL1RAPL1マウス系統を樹立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通りIL1RAPL1のリガンドを同定し、細胞内領域の結合タンパク群を同定することができた。一方で、IL1RAPL1リガンドのPTPδが中枢シナプス形成の鍵分子であることがわかり、この分子の解析を急遽行ったため、当初の予定に一部遅れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、IL1RAPL1―PTPδのトランスシナプティック複合体がシナプス前終末・後終末を誘導するメカニズムを明らかにする。また、IL1RAPL1欠損マウスの組織学的解析及び行動学的解析を進め、IL1RAPL1―PTPδ複合体の機能の破綻が知的障害・自閉症を引き起こす機構を明らかにする。
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