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2012 Fiscal Year Annual Research Report

前シナプス膜とグリア膜直下のセプチン細胞骨格の破綻を伴う精神・神経疾患病態の解析

Publicly Offered Research

Project AreaGeneration of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number 23110531
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

木下 専  名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30273460)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Keywordsセプチン / パーキンソン病 / レビー小体 / アミロイド小体 / 遺伝子改変マウス / 蛋白質凝集体 / オートファジー / アグリソーム
Outline of Annual Research Achievements

重合性GTPaseであるセプチン(SEPT1-14)はニューロンやグリアの細胞骨格の構成要素である。優性変異型SEPT9による家族性ニューロパシー(KuhlenbaumerらNat Genet 2005)、統合失調症や双極性障害におけるSEPT5/6/11の増加(PenningtonらMol Psychiatry 2008)、ParkinによるSEPT4とSEPT5のユビキチン化などが報告されてきたが(ZhangらPNAS 2001など)、いずれも病態生理学的意義は不明である。シナプス病態班員としての研究期間を通じて以下の進捗があった。
パーキンソン病の病態モデルとして「Parkinの変異で分解を免れたSEPT4などの基質の蓄積が神経を障害する」仮説が優勢である。そこで脳選択的SEPT4過剰発現マウスを作製して検証したが、軽度の自発活動量低下傾向以外に行動学的異常はなく、凝集体も含めた病理変化もなく、上記仮説の反証となった(in revision)。
黒質-線条体ドーパミン伝達が減弱するSEPT4欠損マウス(猪原、木下らNeuron 2007)より重篤な病態を期待して、必須サブユニットを脳の一部で欠損するマウスを作製したところ、パーキンソン病末期に出現するアミロイド小体に類似した微小な凝集体が多発した。凝集体は幼若マウスにおいて既に多発しており、ほぼ全てのセプチンを含み、細胞質成分を巻き込んだ独特の形状であった。中間径線維や隔離膜で包囲されていなかったことから、アグリソームとして封入されていないことがわかった。多数の微小凝集体が残留する原因として、凝集蛋白質の輸送、アグリソームへの集積、オートファジーによる分解系からエスケープしている可能性を考え、これらパスウェイの既知分子を解析したところ、特定の蛋白質が著減していることがわかった(in preparation)。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2013 2012

All Presentation (4 results) Book (1 results)

  • [Presentation] 遺伝性ALSモデルにおけるSIRT1の関与2012

    • Author(s)
      永津真司、築地仁美、木下 専、三澤日出巳、山中宏二
    • Organizer
      第85回日本生化学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県)
    • Year and Date
      2012-12-15 – 2012-12-15
  • [Presentation] 前シナプス膜とグリア膜直下のセプチン細胞骨格の破綻を伴う精神・神経疾患病態の解析22012

    • Author(s)
      木下 専
    • Organizer
      新学術領域研究『シナプス・サーキットパソロジーの創成』平成24年度冬の班会議
    • Place of Presentation
      KKR鎌倉(神奈川県)
    • Year and Date
      2012-12-15 – 2012-12-15
  • [Presentation] 前シナプス膜とグリア膜直下のセプチン細胞骨格の破綻を伴う精神・神経疾患病態の解析12012

    • Author(s)
      木下 専
    • Organizer
      新学術領域研究『シナプス・サーキットパソロジーの創成』平成24年度夏の班会議
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県)
    • Year and Date
      2012-07-24 – 2012-07-24
  • [Presentation] SIRT1による脳虚血耐性機構に関する検討2012

    • Author(s)
      服部頼都、猪原匡史、岡本洋子、北村彰浩、長谷佳樹、綾木 孝、木下 専、大石直也、福山秀直、伊東秀文、高橋良輔
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都)
    • Year and Date
      2012-05-22 – 2012-05-22
  • [Book] 生化学辞典(第5版)「セプチン」の項2013

    • Author(s)
      上田(石原)奈津実、木下 専
    • Total Pages
      未定
    • Publisher
      東京化学同人

URL: 

Published: 2018-02-02  

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