2012 Fiscal Year Annual Research Report
乳腺組織リモデリングにおける細胞運動性の統合的制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Cross-talk between moving cells and microenvironment as a basis of emerging order in multicellular systems |
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| Project/Area Number |
23111501
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
橋本 茂 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50311303)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | p53 / 乳腺幹細胞 / インテグリン / EMT / Arf6 / AMAP1 / GEP100 / EPB41L5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私共は、これまでに、低分子量Ｇ蛋白質Arf6が乳癌細胞の浸潤活性に根幹的役割を果たしていること、Arf6のエフェクターがAMAP1であること、EGFレセプター経路介した乳癌の浸潤形質獲得においてArf6を活性化因子がGEP100であることを明らかにした。さらに、GEP100-Arf6-AMAP1経路（以下Arf6経路）が、VEGFR2の活性化に伴う血管新生に関与することなど多様な細胞浸潤性誘導に関与することを見出した。当該研究期間において、AMAP1のエフェクター機能を解析する過程の中で、AMAP1がPRKD2を介してインテグリンと結合することを見出した。EGF刺激に伴ってArf6経路がRab5cと協調してインテグリンのリサイクルエンドソームから細胞膜への輸送に関与することを見出した。さらに、AMAP1がEMT誘導に伴って発現が誘導されるEPB41L5と特異的に結合することを見出し、Arf6経路の活性化に伴うinvadopodia形成あるいはE-cadherinを介した細胞-細胞間接着の消失が誘導される分子機序を見出した。また、AMAP1及びEPB41L5の発現が癌抑制遺伝子p53を介して抑制されることを明らかにした。p53欠損と、幹細胞様形質の誘導、あるいは、EMT誘導との関連が明らかとなっている。さらに、basal-likeに分類される乳癌の約80%において癌抑制遺伝子p53の遺伝子変異が見られ、その他の遺伝子変異がほとんど見られないことが報告されている。私共がこれまで高浸潤性乳癌細胞として用いていたすべての細胞が、basal-like乳癌と同じ遺伝子発現プロファイルを示すこと、さらに、p53に変異があることが明らかになっている。ことなどから、GEP100-Arf6- AMAP1経路が、乳腺組織幹細胞における細胞運動性・浸潤性の制御に関与している可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer cell invasiveness in response to TGFβ12012
Author(s)
Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
Organizer
第71回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
ロイトン札幌（札幌市）
Year and Date
2012-09-19 – 2012-09-21
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[Presentation] MUTANT-p53 GENERATES GEP100-Arf6-AMAP1 PATHWAY TO PROMOTE BREAST CANCER CELL INVASIVENESS IN RESPONSE TO TGFβ12012
Author(s)
Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
Organizer
第31回札幌国際がんシンポジウム２０１２
Place of Presentation
北海道大学（札幌市）
Year and Date
2012-07-23 – 2012-07-24
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