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2011 Fiscal Year Annual Research Report

樹状細胞の3次元での動きを制御する分子ネットワークとその時空間ダイナミクス

Publicly Offered Research

Project AreaCross-talk between moving cells and microenvironment as a basis of emerging order in multicellular systems
Project/Area Number 23111522
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

福井 宣規  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)

Keywords細胞運動 / 遺伝子改変マウス / シグナル伝達 / 低分子量Gタンパク質
Research Abstract

細胞運動は、膜の極性化と細胞骨格のダイナミクスを必要とする最も基本的な細胞機能の1つであり、2次元での解析結果から、RacやRho、脂質キナーゼやホスファターゼといったシグナル分子の時空間制御の重要性が指摘されてきた。しかしながら近年、3次元での細胞運動に特異的に必要とされるシグナル分子が同定されるに至り、新たなパラダイムの構築が急務となっている。DOCK8はヒト免疫不全症の責任分子であることから近年注目を集めている分子である。研究代表者は、DOCK8の生理的機能の解明に向けて、ノックアウトマウスを作製し、以下の成果を得た。
1. 野生型マウスおよびDOCK8 KOマウスの骨髄細胞からGM-CSFを用いて樹状細胞を準備し、所属リンパ節へのホーミングを解析した結果、DOCK8が樹状細胞の所属リンパ節へのホーミングに重要な役割を演じることを明らかにした。
2. 野生型マウスの耳介より単離した皮膚組織に、野生型およびDOCK8欠損樹状細胞を取り込ませ、皮下組織内での運動性やリンパ管への侵入を比較解析した結果、DOCK8を欠損した樹状細胞は、リンパ管に正常に侵入できるものの、真皮組織における運動性が顕著に低下していることを見いだした。
3. コラーゲンゲルを用いた3次元培養を行ったところ、DOCK8欠損樹状細胞では、運動性が障害されていた。一方、2次元環境下では、野生型樹状細胞とDOCK8欠損樹状細胞の間で遊走能に差を認めなかった。このことから、DOCK8は3次元環境下での樹状細胞の運動を選択的に制御していることが示唆された。
4. DOCK8はCdc42に特異的に結合し、そのGTP-GDP交換反応を触媒することを生化学的アプローチにより明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

DOCK8が3次元環境下での樹状細胞の運動を選択的に制御していることを明らかにする等(Blood2012)、当初の予想を上回るスピードで研究が進展したから。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進行しており、多くの成果が得られている。次年度は最終年度であるため、この成果をできるだけ早くまとめて論文発表を行うと共に、特に重要な成果に関しては、HPやマスメディア等を利用して広く国民に発信し、説明責任を果たしたい。

  • Research Products

    (18 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (13 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses2012

    • Author(s)
      Harada Y, et al
    • Journal Title

      Blood

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Rac activator DOCK22012

    • Author(s)
      Nishikimi A, et al
    • Journal Title

      Chem.Biol.

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural basis for mutual relief of the Rac guanine nucleotide exchange factor DOCK2 and its partner ELMO1 from their autoinhibited forms2012

    • Author(s)
      Hanawa-Suetsugu K, et al
    • Journal Title

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA

      Volume: 109 Pages: 3305-3310

    • DOI

      10.1073/pnas.113512109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization2011

    • Author(s)
      Ippagunta SK, et al
    • Journal Title

      Nature Immunol.

      Volume: 12 Pages: 1010-1018

    • DOI

      10.1038/ni.2095

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Identification of a signaling molecule critical for dendritic cell migration in three-dimensional environments2012

    • Author(s)
      Harada Y, et al
    • Organizer
      The 21st Hot Spring Harbor Symposium jointly with 9th Global COE International Symposium and 8th Young Investigators Forum
    • Place of Presentation
      九州大学(福岡)
    • Year and Date
      20120121-20120123
  • [Presentation] 免疫系細胞高次機能を司るCDMファミリー分子DOCK2-その分子基盤と創薬への応用-2012

    • Author(s)
      福井宣規
    • Organizer
      平成23年度ターゲットタンパク研究プログラム公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-12
  • [Presentation] Regulation of NK cell-mediated cytotoxicity by the atypical Rac activators2011

    • Author(s)
      Sakai Y, et al
    • Organizer
      The 10th Global COE International Symposium and 7th Young Investigation Forum
    • Place of Presentation
      National University of Singapore (Singapore)
    • Year and Date
      20111222-20111223
  • [Presentation] Functional significance of DOCK2 dimerization in lymphocyte Migration2011

    • Author(s)
      Yanagihara T, et al
    • Organizer
      The 10th Global COE International Symposium and 7th Young Investigation Forum
    • Place of Presentation
      National University of Singapore (Singapore)
    • Year and Date
      20111222-20111223
  • [Presentation] Identification of a signaling molecule critical for dendritic cell migration in three-dimensional environments2011

    • Author(s)
      Harada Y, et al
    • Organizer
      The 10th Global COE International Symposium and 7th Young Investigation Forum
    • Place of Presentation
      National University of Singapore (Singapore)
    • Year and Date
      20111222-20111223
  • [Presentation] Regulation of FcεRI-mediated mast cell degranulation by the atypical GEF2011

    • Author(s)
      Ogawa K, et al
    • Organizer
      The 10th Global COE International Symposium and 7th Young Investigation Forum
    • Place of Presentation
      National University of Singapore (Singapore)
    • Year and Date
      20111222-20111223
  • [Presentation] Structural basis of functional complex formation between DOCK2 and ELMO12011

    • Author(s)
      Watanabe M, et al
    • Organizer
      The 10th Global COE International Symposium and 7th Young Investigation Forum
    • Place of Presentation
      National University of Singapore (Singapore)
    • Year and Date
      20111222-20111223
  • [Presentation] 樹状細胞の遊走・活性化におけるDOCKファミリー分子の役割とその制御2011

    • Author(s)
      福井宣規
    • Organizer
      第32回和漢医薬学総合研究所特別セミナー「和漢薬治療のターゲットとしての粘膜免疫機構」
    • Place of Presentation
      富山大学(富山)(招待講演)
    • Year and Date
      20111209-20111210
  • [Presentation] リンパ球遊走におけるDOCK2ダイマー形成の機能的意義2011

    • Author(s)
      寺澤公男, 他
    • Organizer
      第40回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20111127-20111129
  • [Presentation] 免疫特異的なRac活性化因子DOCK2を標的とした免疫抑制剤の開発2011

    • Author(s)
      錦見昭彦, 他
    • Organizer
      第40回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20111127-20111129
  • [Presentation] Role of phospholipid in DOCK family protein-mediated cellular functions2011

    • Author(s)
      Fukui Y, et al
    • Organizer
      第10回日本生化学会JBSバイオフロンティアシンポジウム
    • Place of Presentation
      Hotel Luigans(福岡)(招待講演)
    • Year and Date
      20111115-20111116
  • [Presentation] リンパ球遊走におけるDOCK2ダイマー形成の機能的意義2011

    • Author(s)
      寺澤公男, 他
    • Organizer
      第21回Kyoto T Cell Conference
    • Place of Presentation
      京都平安ホテル(京都)
    • Year and Date
      20110610-20110611
  • [Presentation] Control of cardiovascular development by the atypical Rac activator DOCK1802011

    • Author(s)
      Sanenatsu F, et al
    • Organizer
      The 6th International symposium of Institute Network
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大学(東京)
    • Year and Date
      20110609-20110610
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/iden/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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