2012 Fiscal Year Annual Research Report
血管内皮細胞の増殖促進と抑制の新規バランス制御分子による腫瘍血管新生制御の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative Research on Cancer Microenvironment Network |
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| Project/Area Number |
23112513
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
東山 繁樹 愛媛大学, プロテオ医学研究センター, 教授 (60202272)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管新生 / がん微小環境 / VEGF / Notch / BAZF / ユビキチンリガーゼ / Cullin3 / タンパク質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管新生は、固形腫瘍増殖や組織損傷時の修復過程に必須であり、その制御は血管内皮細胞の増殖促進と抑制のバランス制御で成立している。私どもは、これまでに、血管内皮細胞の増殖促進（VEGFシグナル）と抑制（Notchシグナル）のシグナルバランスを制御する分子複合体BAZF-CUL3を同定してきた。さらに、BAZFおよびCUL3のマウス網膜でのノックダウンによる血管新生評価から、BAZFノックダウンに比べ、CUL3ノックダウンでは極めて強い血管崩壊の表現系が現れることを観察した。このことから、CUL3はBAZF以外にも異なる複合体のパートナーが存在し、血管新生に大きく絡む因子であることが強く示唆された。そこで本研究では、BAZFとCUL3の機能解析をさらに押し進め、血管新生制御の新たな分子機構の解明を目指した。まず、血管内皮細胞の細胞増殖および伸展運動に重要なシグナル伝達経路に焦点を当て詳細な解析を行った結果、CUL3ノックダウンにより、VEGFR2の蛋白質産生が顕著に抑制されることを新たに見出した。この抑制により下流シグナルのAktやErkの活性化が誘導されないことも確認した。さらには、VEGFR2の蛋白質産生の顕著な抑制は、遺伝子発現抑制ではなく、VEGFR2 mRNAの不安定化促進によるタンパク質産生の抑制によることを突き止めた。一方、細胞運動の解析から細胞の伸展力の低下が観察されたことから、細胞-基質接着に重要な接着因子とその下流シグナルの解析を行った。その結果、integrin β1蛋白質産生が極めて特異的に、且つ、顕著に抑制されていることを新たに見出した。以上の結果より、CUL3は血管内皮細胞の増殖のみならず、ネットワーク形成に必須の細胞伸展に関わる鍵分子のVEGFR2とIntegrin β1を同時に制御する極めて重要な因子であることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] TGFα shedding assay: an accurate and versatile method for detecting GPCR activation.2012
Author(s)
Inoue A, Ishiguro J, Kitamura H, Arima N, Okutani M, Shuto A, Higashiyama S, Ohwada T, Arai H, Makide K, Aoki J.
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Journal Title
Nat Methods.
Volume: 9
Pages: 1021-1029
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] BAZF, a novel component of cullin3-based E3 ligase complex, mediates VEGFR and Notch cross-signaling in angiogenesis.2012
Author(s)
Ohnuki H, Inoue H, Takemori N, Nakayama H, Sakaue T, Fukuda S, Miwa D, Nishiwaki E, Hatano M, Tokuhisa T, Endo Y, Nose M, Higashiyama S.
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Journal Title
Blood
Volume: 119
Pages: 2688-2698
DOI
Peer Reviewed
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