がん微小環境の炎症による血管新生の誘導とその治療戦略―マクロファージの関与

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112515
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 眞弓 九州大学, 薬学研究院, 教授 (80128347)
• Keywords: NDRG1 / 腫瘍関連マクロファージ / VEGF / 血管新生

Research Abstract

我々は炎症性サイトカインや活性化マクロファージが血管新生の誘導に重要な役割を果たしていることを報告している。さらにがん発症や進展においてマクロファージの炎症応答に新たに注目して研究を進めた。がんの炎症応答としてがん血管新生の誘導メカニズムを明らかにしながら新規がん血管新生抑制の創薬研究を開始させたいと考えた。そこで本年度の研究で以下のことを明らかにした。
1. これまで我々はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)ががんの悪性化に重要な因子であることを報告しており、このNDRG1のマクロファージを含む間質細胞における役割を評価するためNDRG1ノックアウトマウスを使用した。この同腹子のノックアウトマウスと野生型マウスにB16/BL6細胞とLLC/3LL細胞を移植したところ腫瘍の増殖がノックアウトマウスで有意に抑制されることを見出した。さらにノックアウトマウスより単離したマクロファージで野生型と比較して血管・リンパ管新生因子の発現が有意に抑制されていることが。
2. IL-1の発現が亢進している高転移性ヒト肺癌細胞株のマウス皮下移植モデルにおいてIL-1 receptor antagonistを投薬すると腫瘍の増大や血管・リンパ管新生、腫瘍内へのマクロファージの浸潤数、リンパ節への転移の減少がみられ、さらに腫瘍内のがん間質細胞における血管・リンパ管新生関連因子の発現が減少した。
3. 天然由来化合物であるオクタヒドロナフタレン誘導体が血管内皮細胞のVEGFRの膜への発現を抑制し、マウス角膜法によるVEGF-A誘導の血管新生やB16/BL6メラノーマ細胞誘導の血管新生を抑制し、腫瘍の増大を抑制することを観察した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在NDRG1ノックアウトマウスを用いてがん間質応答におけるNDRG1の重要性についての検討をおこなっている。このNDRG1はがん間質における血管新生やマクロファージの性質において重要な役割を担っていることが示唆されたため今後この詳しいメカニズムの解明を行い、治療標的となり得るか否かについて検討を行いたい。

Strategy for Future Research Activity

今後はがん間質におけるNDRG1の発現によりどのようにがんの増大に寄与しているかの詳細なメカニズムの解明を行い、新しい治療標的となり得るか否かについて検討を行っていく。
またNDRG1以外の腫瘍関連マクロファージやがんの間質応答を制御する因子の探索を引き続き行う。さらにはマクロファージ標的薬剤としてリポソーム化製剤の粒径による腫瘍への取り込みの違いなどの研究を行っていく。
同時にNDRG1や新しい標的分子のヒトがん患者における病理解析を行い、ヒトがん患者においてこれらの因子が標的分子やバイオマーカーとなり得るか否かについて検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer cells by targeting survivin (2012)
  • Author(s): Okamoto, K., Okamoto, I., Hatashita, E., Kuwata, K., Yamaguchi, H., Kita, A., Yamanaka, K., Ono, M., Nakagawa, K.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 11 Pages: 204-213
  • DOI: 10.1158/1535-7163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • Author(s): Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano T., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: (In press)
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • Author(s): Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: (In press)
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824c92b4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of selected gene for acquired drug resistance to EGFR-TKI in lung adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Uramoto, H., Shimokawa, H., Hanagiri, T., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 73 Pages: 361-365
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear expression of N-myc downstream regulated gene1/Ca^<2+>-associated protein 43 is closely correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with gastric cancer (2011)
  • Author(s): Kawahara, A., Akiba, J., Hattori, S., Yamaguchi, T., Abe, H., Taira, T., Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Koufuji, K., Shirouzu, K., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • Journal Title: Experimental and Therapeutic Medicine Volume: 2 Pages: 471-479
  • DOI: 10.3892/etm.2011.222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene1/Cap43 overexpression suppresses tumor growth by hepatic cancer cells through cell cycle arrest at the G_0/G_1 phase (2011)
  • Author(s): Akiba, J., Murakami, Y., Noda, M., Watari, K., Ogasawara, S., Yoshida, T., Kawahara, A., Sanada, S., Yasumoto, M., Yamaguchi, R., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., Yano, H.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 310 Pages: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.05.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the expression of mutant epidermal growth factor receptor protein as determined with mutation-specific antibodies in non-small cell lung cancer with progression-free survival after gefitinib treatment (2011)
  • Author(s): Azuma, K., Okamoto, I., Kawahara, A., Taira, T., Nakashima, K., Hattori. S., Kinoshita, T., Takeda, M., Nakagawa, K., Takamori, S., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 6 Pages: 122-127
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31822eeba2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophage infiltration predicts a poor prognosis for human ewing sarcoma (2011)
  • Author(s): Fujiwara, T., Fukushi, J., Yamamoto, S., Matsumoto, Y., Setsu, N., Oda, Y., Yamada, H., Okada, S., Watari, K., Ono, M., Kuwano, M., Kamura, S., Iida, K., Okada, Y., Koga, M., Iwamoto, Y.
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: 179 Pages: 1157-1170
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EGFR and MET receptor tyrosine kinase-altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers (2011)
  • Author(s): Garofalo, M., Romano, G., Leva, G.D., Nuovo, G., Jeon, YJ., Ngankeu, A., Sun, J., Lovat, F., Alder H., Condorelli, G., Engelman, J.A., Ono, M., Rho, KJ., Cascione, L., Volinia, S., Nephew, K.P., Croce, C.M.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 18 Pages: 74-82
  • DOI: 10.1038/nm.2577
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sorting nexin (SNXs)は肺癌細胞におけるc-Metの細胞内局在と分子標的薬剤感受性を制御する (2011)
  • Author(s): 小木彩矢佳、樫原正樹、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] オクタヒドロナフタレン誘導体AMF-26はVEGF受容体やNF-kBシグナルを阻害することにより腫瘍の増大を抑制する (2011)
  • Author(s): 渡公佑、福永裕一、河原明彦、細井文仁、村上雄一、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] NDRG1によるヒト胃癌の転移促進へEMTが関与する (2011)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] 非小細胞肺癌患者における活性型EGFR変異特異的抗体を用いた免疫細胞化学的研究 (2011)
  • Author(s): 河原明彦、東公一、桑野信彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] Y-box binding protein-1は骨肉腫細胞の増殖を調節し、骨肉腫の臨床予後と関連する (2011)
  • Author(s): 岡田悠子、松本嘉寛、福士純一、嘉村聡志、藤原稔史、飯田圭一郎、古賀美穂子、小田義直、山田久方、小野眞弓、岩本幸英
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] 胃癌の腹膜播種における上皮間葉移行(EMT)へのNDRG1の関与 (2011)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松(静岡県浜松市)(ポスター)
  • Year and Date: 20110630-20110701
• [Presentation] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌において、HER2/ErbB2発現とEGFR標的抗がん剤の感受性に重要な役割を担っている (2011)
  • Author(s): 菅仁史、渡公佑、村上雄一、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • Organizer: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京(東京都港区)
  • Year and Date: 20110622-20110624