がん微小環境の炎症による血管新生の誘導とその治療戦略―マクロファージの関与

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112515
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Keywords: がん微小環境 / 血管新生 / 腫瘍関連マクロファージ / リンパ管新生 / NDRG1

Outline of Annual Research Achievements

我々は炎症による癌の間質応答ががんの浸潤・転移などの悪性進展に関与することに注目している。特に炎症性サイトカインや活性化マクロファージが血管新生の誘導に重要な役割を果たしていることを報告してきた。さらにがん発症や進展においてマクロファージの炎症応答に新たに注目して研究を進めた。がんの炎症応答としての血管新生の誘導メカニズムを明らかにしながら新規がん血管新生抑制の創薬研究を開始させたいと考えた。そこで本年度の研究で以下のことを明らかにした。
1.　前年度までにIL-1高発現高転移性ヒト肺癌細胞株移植腫瘍ではIL-1シグナルによる血管・リンパ管新生促進因子の発現が亢進し、腫瘍体積や血管・リンパ管新生、リンパ節転移が亢進することを観察した。本年度はこれらの因子がマクロファージにより産生され、血管新生能に加え、がん悪性進展促進マクロファージに特徴的な性質も獲得することを見出した。
2. マクロファージ標的薬剤の投与におけるリポソーム化ビスフォスフォネート製剤は腫瘍の増大やリンパ節転移を抑制した。特に末梢血中単球を選択的に標的とした粒径400nmのリポソーム化ビスフォスフォネート製剤の投与が著名な抑制効果を示した。
3.　これまで我々は様々なヒトがん患者において癌細胞におけるN-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)の発現が血管新生やがんの悪性度と密接に相関していることを報告してきた。本年度は間質細胞におけるNDRG1の血管新生への関与を評価するためNDRG1ノックアウト（KO）マウスを使用し、マウス角膜法におけるVEGFA, IL-1β誘導の血管新生やマウス背部皮下法でのVEGFA高発現マウス腎癌細胞誘導の血管新生の著名な抑制を観察した。現在NDRG１KOマウスより、マクロファージ、血管内皮細胞を単離し、詳細な検討をおこなっている。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Studies of lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs. (2013)
  • Author(s): Jeong, D., Watari, K., Shirouzu, T., Ono, M., Koizumi, K., Saiki, I., Kim, YC., Tanaka, C., Higuchi, R., Miyamoto, T.
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull Volume: 36 Pages: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-κB pathway. (2012)
  • Author(s): Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano, T., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Int. J. Cancer Volume: 131 Pages: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition. (2012)
  • Author(s): Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Izumi, H., Kawahara, A., Kage, M., Arao, T., Nishio, K., Yanagihara, K., Kinoshita, H., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Pages: e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、嬉野 浩樹、河原 明彦、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19 – 2012-09-21
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)-deficient mice (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オ－ラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19 – 2012-09-21
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鍋島 弘嗣、東 公一、鹿毛 政義、向田 直史、桑野 信彦、高橋 隆、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19 – 2012-09-21
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する―Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma. (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、薛 宇孝、小田 義直、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（ポスター）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19 – 2012-09-21
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 2012-07-12 – 2012-07-13
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する―Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 2012-07-12 – 2012-07-13
• [Presentation] Interleukin-1（IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 （ワークショップ）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27 – 2012-06-29
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27 – 2012-06-29
• [Presentation] 胃癌におけるNDRG1の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1が関与する (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、河原 明彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27 – 2012-06-29
• [Presentation] マクロファージの浸潤はヒトEwing肉腫の予後不良の予測因子である (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会（ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27 – 2012-06-29