2012 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic |
|---|
| Project/Area Number |
23113724
|
|---|
| Research Institution | Kyorin University |
|---|
Principal Investigator |
今泉 美佳 杏林大学, 医学部, 准教授 (40201941)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
|
| Keywords | 糖尿病 / 可視化 / インスリン / 分泌 / 開口放出 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
1. 膵β細胞からのグルコース応答性インスリン分泌は第１相、第２相からなる2相性である。インスリン分泌顆粒動態のTIRF解析により、私達は第２相インスリン分泌がnewcomer顆粒の開口放出から成ることを明らかにしているが、その開口放出制御機構は未だ明らかではない。私達はまずPI3Kを阻害剤により急性阻害すると第２相分泌が選択的に増強することを見出し、第２相分泌にPI3Kが抑制性に調節していることを明らかにした。次いでPI3K下流分子群の構成的活性化変異体を用いて検討を進めた結果、第２相分泌にPI3K-PDK1-Akt 経路が関与していることが解った。以上の結果より、膵β細胞では第１相分泌で開口放出されたインスリンがインスリン受容体を介したフィードバック機構によりPI3K-PDK1-Akt 経路を活性化し、Aktによるリン酸化機構が第２相分泌におけるnewcomer顆粒開口放出を抑制的に調節していることを示唆した。
2. 妊娠期膵β細胞では5-HTが生合成される。β細胞には 5-HT 受容体Htr3aが発現しており自己分泌/傍分泌された5-HT作用によるHtr3a受容体シグナルは、静止膜電位を変化させ、グルコース刺激時の細胞内 Ca2+上昇およびインスリン開口放出のグルコース感受性を増大させることをHtr3a ノックアウトマウスを用いた解析により明らかにした。この5-HT-Htr3aシグナルは妊娠期の膵islet内でグルコース応答性の高いβ細胞数を増やし、islet当たりのインスリン分泌量を増大させることが解った。以上の結果は正常妊娠期のグルコース応答性インスリン分泌増加のメカニズムを解明しただけでなく、5-HT生合成不全や作用不足はインスリン分泌不全を介して妊娠糖尿病の原因となり得ることを強く示唆している。
|
| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
-
[Presentation] Serotonin regulates glucose stimulated insulin secretion from pancreatic β cells during pregnancy.2013
Author(s)
Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, Fujiwara T, Aoyagi K, Toyofuku Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Okamura T, Uchida T, Fujitani Y, Akagawa K, Kakei M, Watada H, German MS and Nagamatsu S.
Organizer
Beta Cell Workshop 2013
Place of Presentation
京都
Year and Date
2013-04-23 – 2013-04-26
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
