炎症抑制による制がんの分子機構

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 23114509
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 生田 統悟 埼玉県立がんセンター, 臨床腫瘍研究所, 研究員 (00262072)
• Keywords: Ahレセプター / 大腸がん / 炎症 / サイトカイン / inflammasome / STAT

Research Abstract

AhRKOマウスで見られた盲腸のがんは、AhR/ASC二重ノックアウトマウス(DKO)では遅延した。ASCKOマウスではinflammasomeによる成熟型IL-1βの産生が低下する。そこでAhRKOマウスにIL-1β産生に必要なCaspase-1の阻害剤(YVAD)を投与し、制がん効果を検討した。
5週齢AhRKOマウスに10mg/kgYVADを週に一回腹腔投与し、19週齢で解剖して溶媒のみを投与したAhRKOマウスと腫瘍形成を比較した。その結果、腫瘍の大きさと悪性度はYVAD投与群で有意に低下した。さらに炎症やがんに関連するシグナル分子について検討した。がんができる前の8週齢の盲腸組織溶解液を用いてSTAT分子種についてimmunoblotで解析した結果、STAT3が特異的にリン酸化(pSTAT3[Y705])されることがわかった。WTおよびDKOではこのリン酸化は低かった。また、AhRKOマウスの小腸、盲腸、大腸で比較すると、盲腸においてpSTAT3[Y705]は最も高く検出された。8週齢AhRKOマウスの盲腸組織では、pSTAT3[Y705]陽性細胞は間質に認められ、CD45陽性細胞と部分的に一致した。腫瘍組織においては、間質および上皮にpSTAT3[Y705]陽性細胞を認めた。
AhRKOマウスの発がんとSTAT3活性化にみられた相関性より、STAT3がこの発がんに関わる可能性を検討するため、STAT3のリン酸化阻害剤であるAG490をAhRKOマウスに腹腔投与して腫瘍形成を検討した。溶媒のみの投与群に比較して、腫瘍の大きさおよび悪性度は有意に低下した。
これらより、AhRKOマウスにみられる盲腸の発がんには、inflammasome活性化を介したIL-1β産生の亢進とSTAT3活性化が関わっていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

組織の経時変化を見るためのsamplingがまだできていないため。

Strategy for Future Research Activity

生後からがんが生じるまでの盲腸組織を経時的に採取し、組織の変化を分子レベルで、また組織のレベルで解析する。