2012 Fiscal Year Annual Research Report
新規多機能ジグリセリド代謝経路の探索同定とその異常による難治性病態形成の分子機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases |
|---|
| Project/Area Number |
23116505
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
坂根 郁夫 千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (10183815)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
|
| Keywords | ジアシルグリセロールキナーゼ / 脂肪酸 / 質量分析 / ホスファチジルイノシトール代謝回転 / 糖尿病 / カルシウム / プレクストリンホモロジードメイン / 脂質ラフト |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
「研究の目的」，「研究実施計画」に沿って幾つかの興味ある知見が得られた．
目的・計画Ⅰ．モデル動物や質量分析(MS)等を駆使して，未だ存在が確定していない「ホスファチジルイノシトール(PI)代謝回転とは独立した未知のジアシルグリセロール(DG)代謝経路」を探索・同定した：
1. 液体クロマトグラフィー/MSを用いたDGキナーゼ（DGK）の代謝産物ホスファチジン酸分子種の簡便・安定的な分析手法を確立した．2. DGKαはアラキドン酸(20:4)以外の不飽和脂肪酸(22:6等)を含むDG分子種に選択性を持つ．3. DGKδは主に飽和脂肪酸のみを含有するDG分子種(30:0, 32:0, 34:0(2本の脂肪酸の和))に選択性を示す．以上の結果は，DGKαやδはPI由来のアラキドン酸(20:4)を含むDGではなく他の経路由来のDG分子種を基質にすること，即ち，これまで誰も想定していなかったPI代謝回転とは独立した「新規シグナルグリセロ脂質代謝系」の存在の可能性を示している．
目的・計画Ⅱ．本新規経路の生理機能や病態における役割を解析することによって，その重要性・普遍性を明らかにした：1. Ca2+結合に伴いDGKαのEFハンドモチーフの構造が変化し，それによってC末側領域との分子内相互作用が弱まる．2. 神経細胞においてDGKγの細胞膜局在と糸状仮足様突起形成に相関関係が認められる．3. DGKγはPA（及びセラミド1リン酸）に対して選択性を持つ脂質結合蛋白質であり，EF-handドメインがその結合に重要である．4. 高濃度グルコース刺激によってDGKδはプレクストリンホモロジーとC1ドメインを介して細胞膜へ一過性に移行する．5. DGKηは高浸透圧刺激に応じて脂質ラフトとは異なる界面活性剤不溶性膜画分へ移行する．6. DGKη-KOマウスは双極性障害の躁状態に類似する表現型を示した．
|
| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
