マウスうつ病モデルにおけるプロスタグランジンE受容体と合成酵素の役割

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116512
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 京都大学, 医学研究科, 助教 (20362478)
• Keywords: 慢性ストレス / 精神疾患 / プロスタグランジン / EP1 / ドパミン / ミクログリア / 前頭前皮質 / 線条体

Research Abstract

近年、精神疾患における炎症関連分子、特にプロスタグランジン(PG)の関与が注目されている。しかし、その作用機序は不明である。研究代表者らは、マウスうつ病モデルである反復社会挫折ストレスによる抑うつの誘導とドパミン関連領域の可塑性にPGE2-EP1系が必須であることを示している。さらにPG合成酵素COX1の遺伝子欠損マウスや阻害薬により社会挫折ストレスによる抑うつ行動が消失することも見出している。本研究では、反復社会挫折ストレスによる抑うつ誘導におけるPGE_2-EP1の作用機序を解析しつつ、他のPG受容体の関与も検討し、反復ストレスにおけるCOX1の作用点の同定を試みる。まず我々は、EP1による前頭前皮質のドパミン系抑制が社会挫折ストレスによる抑うつに必須であることを示した。一方、EP2やEP3の遺伝子欠損マウスでは社会挫折ストレスによる抑うつは正常であり、Nestin-Creによる脳神経特異的なEP4欠損マウスでも異常を認めなかった。反復ストレスによる抑うつに必須であるCOX1は脳内ではミクログリアに発現を認め、反復ストレスの前後で発現量に変化はなかった。また、ミクログリアの活性化マーカーIba-1の免疫染色やミクログリアの細胞形態の解析により、反復社会挫折ストレスによるミクログリアの活性化が示唆された。このことから、反復ストレスにより活性化されたミクログリアに由来するPGE_2がEP1を介して抑うつ行動を惹起する可能性が示唆された。以上の結果を論文として発表した(田中らJ Neurosci,2012)。また、ドパミン制御に関わる他のPG受容体を探索し、線条体の血管内皮に発現するトロンボキサン受容体TPの活性化が一酸化窒素を介してドパミン放出を促進することを示した(三森らEur J Neurosci,2011)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的の一つは、反復社会挫折ストレスによる情動変化におけるPGE_2-EP1系の作用を、ドパミン系と炎症関連分子との関連性に着目して明らかにすることであり、この目的はすでに達成されている。また、反復社会挫折ストレスにおける他のPG受容体の役割を調べることも目的としているが、反復ストレスにおけるEP2、EP3、EP4の関与についてはすでに解析した。さらに、ドパミン系を制御する他のPG受容体の探索から、トロンボキサン受容体TPが線条体のドパミン放出を促進することを示しており、情動制御に関わる新たなPG受容体を同定している。社会挫折ストレスにおけるCOX1の作用点を同定することも目的としており、COX1の条件付欠損マウスの作出を行っているが、ターゲティングベクターの作成はすでに終了した。以上から、本研究は目的に照らし、概ね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

反復ストレスの検出機構に迫る上で、反復ストレスによるミクログリア活性化とPGE_2生成機構を明らかにすることが重要となる。これについては、反復ストレスによりミクログリアで誘導される遺伝子を同定し、そのうちPGE_2生成機構に関与するものを絞り込む方策が考えられる。本研究では反復ストレスにおけるCOX1の重要性を示したが、ミクログリアに発現しているCOX1が関与するかはまだ検証が必要である。この目的には、ミクログリア特異的なCOX1欠損マウスの作出が有効であり、来年度以降もCOX1 floxマウスの作出を継続する。これまでの解析から、EP1がドパミン神経細胞への抑制性シナプス入力を直接増強することにより皮質ドパミン系を抑制することが示唆されている。この仮説の検証には、EP1条件付け欠損マウスによる解析を計画している。ドパミン放出を制御する新たなPG受容体として我々はトロンボキサン受容体TPを同定したが、反復ストレスにおける関与は不明である。今後TPを含め、他のPG受容体についても解析する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Role of PGE-type receptor 4 in auditory function and noise-induced hearing loss in mice (2012)
  • Author(s): Hamaguchi, K., Yamamoto, N., Nakagawa, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ito, J.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 62 Pages: 1841-1847
  • DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2011.12.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A role for mDia, a Rho-regulated actin nucleator, in tangential migration of interneuron precursors (2012)
  • Author(s): Shinohara, R., Thumkeo, D., Kamijo, H., Kaneko, N., Sawamoto, K, Watanabe, K., Takebayashi, H., Kiyonari, H., Ishizaki, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S.
  • Journal Title: Nat.Neurosci. Volume: 15 Pages: 373-380
  • DOI: doi:10.1038/nn.3020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin E_2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway, is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice (2012)
  • Author(s): Tanaka, K.*, Furuyashiki T.*#, Kitaoka, S.*, Senzai, Y.*, Imoto, Y., Segi-Nishida, E., Deguchi, Y., Breyer, R.M., Breyer, M.D., Narumiya, S.# (*equally contribut ed ; #co-corresponding authors)
  • Journal Title: J.Neurosci. Volume: 32 Pages: 4319-4329
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.5952-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ストレスにおけるプロスタグフンジン系の役割と抗うつ薬の創薬 (2012)
  • Author(s): 田中昂平、古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 139 Pages: 152-156
• [Journal Article] Central PGE_2 exhibits anxiolytic-like activity via EP1 and EP4 receptors in a manner dependent on serotonin 5-HT1A, dopamine D1 and GABAA receptors (2011)
  • Author(s): Suzuki, C., Miyamoto, C., Furuyashiki. T., Narumiya, S., Ohinata, K.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 585 Pages: 2357-2362
  • DOI: doi:10.1016/j.febslet.2011.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thromboxane receptor activation enhances striatal dopamine release, leading to suppression of GABAergic transmission and enhanced sugar intake (2011)
  • Author(s): Mitsumori, T.*, Furuyashiki, T.*Momiyama, T., Nishi, A., Shuto, T., Hayakawa, T., Ushikubi, F., Kitaoka, S., Aoki, T., Inoue, H., Matsuoka, T., Narumiya, S.(*equally contributed)
  • Journal Title: Eur.J.Neurosci. Volume: 34 Pages: 594-604
  • DOI: DOI:10.1111/j.1460-9568.2011.07774.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of mDia, an actin nucleator, disrupts integrity of neuroepithe lium and causes periventricular dysplasia (2011)
  • Author(s): Thumkeo, D., Shinohara, R., Watanabe, K., Takebayashi, H., Toyoda, Y., Tohyama, K., Ishizaki, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e25465
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0025465
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE_2依存的な中脳皮質ドパミン系脱感作の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2012)
  • Author(s): 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、清成寛、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] Prostaglandin E受容体EP1は社会挫折ストレスによる社会忌避行動とドパミン神経の可塑性に重要な役割を有する (2012)
  • Author(s): 田中昂平、北岡志保、千歳雄大、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] ストレス下での情動行動におけるプロスタグランジンE_2を介したドパミン系制御の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)(学術奨励賞受賞講演)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] マウス社会挫折ストレスによる中脳皮質ドパミン系抑制とミクログリア活性化:プロスタグランジン系の役割(シンポジウム) (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、瀬木-西田恵里、千歳雄大、出口雄一、成宮周
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミン系の役割とその制御機構 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 生理学研究所所内公開セミナー
  • Place of Presentation: 生理学研究所(愛知)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-29
• [Presentation] Prostaglandin E_2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • Author(s): Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kiaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • Organizer: The 32nd Naito Conference on Biological basis of mental functions and disorders
  • Place of Presentation: 八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨)
  • Year and Date: 20111018-20111021
• [Presentation] 感情の最新生理学と精神疾患の理解(スタディセクション) (2011)
  • Author(s): 廣中直行、大石悠貴、岡本泰昌、高橋泰城、野村理朗、古屋敷智之
  • Organizer: 第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスへの脆弱性におけるプロスタグランジン依存的な前頭前皮質ドパミン系脱感作の役割(シンポジウム) (2011)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 山代温泉(石川)
  • Year and Date: 2011-09-27
• [Presentation] PGE_2はEP1/EP4受容体を介して抗不安作用を示す (2011)
  • Author(s): 宮本知京、鈴木千尋、古屋敷智之、成宮周、大日向耕作
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Prostaglandin E2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • Author(s): Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kitaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2011)
  • Author(s): 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Rho依存的アクチン重合因子mDiaはephrinによる軸索成長円錐の退縮に重要である (2011)
  • Author(s): 豊田洋輔、篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、日置寛之、金子武嗣、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Roles of prostaglandin E_2, an inflammation-related molecule, in vulnera bility to stress (2011)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 神戸大学精神科セミナー
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部附属病院(兵庫)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-08