2011 Fiscal Year Annual Research Report
Keap1-Nrf2システムとAktシグナルの相互作用と肝疾患
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
23117503
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田口 恵子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20466527)
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| Keywords | 転写因子 / 翻訳後修飾 / 肝疾患 / Nrf2 / Aktシグナル |
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| Research Abstract |
がん抑制潰伝子であるPtenを欠損した肝臓では、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎を経て肝臓癌が発生し、この病態には酸化ストレヌが関与することが報告されている。現代社会における食生活の変化などによって脂肪肝が増加傾向にあることから、脂肪肝を素地とする肝疾患発症のメカニズムやその病態の解明は重要な課題である。転写因子Nrf2は生体防御遺伝子群の発現を制御することが知られているが、一部の癌細胞ではNrf2の活性制御システムが崩壊しており、Nrf2が異常に活性化していることが明らかとなってきた。本研究では、Pten-PI3K-AktシグナルとKeap1-Nrf2システムの相互作用の解明を通して脂肪肝を素地とする肝疾患発症の分子メカニズムを理解することを目的とした。
肝臓におけるPten、Keap1、Nrf2の単独および複合欠損マウスを作製したところ、Pten/Keap1二重欠損マウスは1ヶ月齢以前に全例死亡した。肝臓の組織解析より、Pten/Keap1二重欠損マウスでは全く予期しなかった胆管細胞の異常な増生がみられた。この胆管増生はNrf2の量に依存することが、Pten/Keap1/Nrf2三重欠損マウスの解析により明らかとなった。Pten/Keap1二重欠損マウスの肝臓では、Nrf2が恒常的に活性化しているKeap1欠損マウスより強いNrf2の活性化、およびPten欠損マウスより強いAktのリン酸化がみられた。よって、Pten-PI3K-AktシグナルとKeap1-Nrf2システムは相互に影響を及ぼして、互いの活性を正に制御していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各種複合欠損マウスの作製が順調に進み、個体レベルで解析することができた。研究計画段階では全く予期しなかった表現型が現れたため、途中で新たな実験手法の立案が必要となったが、順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
作製した各種複合欠損マウスを有効に活用して、個体・組織レベルから細胞・分子レベルの解析に移行する予定である。研究実施計画に基づき、更なる研究を遂行する。研究計画の大きな変更は特に予定していない。
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[Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis2012
Author(s)
Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 47
Pages: 924-935
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone2011
Author(s)
Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, Iwamoto N, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
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Journal Title
Chem.Res.Toxicol.
Volume: 24
Pages: 559-567
DOI
Peer Reviewed
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