2012 Fiscal Year Annual Research Report
Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２システムとＡｋｔシグナルの相互作用と肝疾患
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
23117503
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田口 恵子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20466527)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | Nrf2 / 肝臓 / Akt |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん抑制遺伝子であるPtenを欠損した肝臓では、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) を経て肝細胞がん (HCC) が発生し、この病態には酸化ストレスが関与することが報告されている。現代社会における食生活の変化などによって脂肪肝が増加傾向にあることから、脂肪肝を素地とするHCC発症のメカニズムやその病態の解明は重要な課題である。そこで、本研究では、Pten-PI3K-AktシグナルとKeap1-Nrf2システムの相互作用の解明を通して脂肪肝を素地とする肝がん発症の分子メカニズムを理解することを目的とした。そのため、肝臓特異的Pten欠損マウスと、Nrf2またはKeap1欠損マウスと交配して得られる複合変異マウスを解析した。
肝臓特異的なPtenとKeap1の二重欠損マウスは門脈領域に異常な胆管増生をもたらした。この表現型はNrf2を欠失することにより消去されたので、この胆管増生はNrf2に依存的であることが示された。この二重欠損マウスでは、肝臓特異的Keap1欠損マウスに比べてNrf2の活性化が増強し、Nrf2の下流遺伝子群の発現も亢進していた。Nrf2はユビキチン-プロテアソーム系による分解によって、その発現が制御されている。本研究により、酸化ストレス応答の中核を担うKeap1-Nrf2システムがPten-PI3K-Aktシグナルと機能的に相互作用して、Keap1-Cullin3複合体によるユビキチン化に加えて、β-TrCP-Cullin1複合体によるユビキチン化がNrf2の活性制御に重要な役割を果たすことが示された。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy: the role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor2012
Author(s)
Shanab AY, Nakazawa T, Ryu M, Tanaka Y, Himori N, Taguchi K, Yasuda M, Watanabe R, Takano J, Takaomi S, Minegishi N, Miyata T, Abe T, Yamamoto M
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 48
Pages: 556-567
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis2012
Author(s)
Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 47
Pages: 924-935
DOI
Peer Reviewed
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