2011 Fiscal Year Annual Research Report
IGF-1シグナリングによる筋原線維形成の制御とその破綻による筋疾患
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
23117506
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
遠藤 剛 千葉大学, 大学院・理学研究科, 教授 (30194038)
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| Keywords | シグナル伝達 / IGF-1シグナリング / 筋原線維 / アクチン / N-WASP / サルコメア蛋白質 / 筋疾患 |
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| Research Abstract |
骨格筋および心筋の収縮を担う筋原線維形成のシグナル機構を解明し,さらにその破綻が筋疾患や心筋症につながることを明らかにすることを目的とする.骨格筋においてはnebulin(Neb)-N-WASP複合体によってアクチン重合核が形成され,さらにNebに沿ってアクチン線維が伸長して長さ1μmのアクチン線維が形成された.このアクチン線維の先端にleiomodin(Lmod)が局在していたので,Lmodがアクチン線維をさらに0.1-0.3μm伸長させていると考えられる.LmodはIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3でリン酸化されたので,IGF-1シグナリングはGSK-3によるLmodのリン酸化を解除して,アクチン線維の伸長に働いていると考えられる.しかしIGF-1によりLmodの量は変化しなかったので,IGF-1シグナリングはLmodの発現や分解の制御ではなく,機能の制御に働いていると考えられる.一方,心筋においては,nebulette(Nebt)のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して,N-WASPはZ帯に局在化した.しかしこの局在化は,骨格筋のようにIGF-1シグナリングによるものではなく,AngIIシグナリングによって制御されていた.またNebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され,アクチン線維形成が促進された.LmodもNebt(長さ0.15μm)のN末端側に結合し,IGF-1刺激のないマウスでは,LmodはZ帯付近に局在した.しかしIGF-1を投与したマウスでは,Lmodは1μmのアクチン線維の先端付近に局在化した.したがって,Nebtに沿って伸長した長さ0.15μmのアクチン線維の先端にLmodが結合し,IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85μm伸長させて,その結果,1μmのアクチン線維が形成されると考えられる.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨格筋と心筋の筋原線維のアクチン線維形成のシグナル伝達機構について,いずれもほぼ計画どおりに研究が進行している.特に,心筋ではIGF-1シグナリングだけでなくAngIIシグナリングの関与を見出すことができた.
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| Strategy for Future Research Activity |
心筋筋原線維のアクチン線維形成においては,IGF-1シグナリングだけでなくAngIIシグナリングも関与していることを見出したので,今後はAngIIシグナリングによるアクチン線維形成の経路についても解明する.またAngIIシグナリングとIGF-1シグナリングのクロストークの可能性についても調べる.心筋への遺伝子導入を,当初はレンチウイルスベクターを用いて行う予定であったが,アデノウイルスベクターで効率よく行えることが明らかになったので,今後はアデノウイルスベクターを用いて進める.筋原線維のアクチン線維形成の破綻が筋疾患や心筋症につながる可能性を,N-WASPのコンディショナルノックアウトマウスを作製して明らかにする.この計画は現在進行中である.
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